Règlement grand-ducal portant fixation de lignes directrices pour l’évaluation des additifs dans l’alimentation des animaux

Untitled (6).max 2764 Reglement grand-ducal du 16 septembre 2002 portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation des animaux. Nous Henri, Grand-Due de Luxembourg, Due de Nassau; Vu la loi modifiee du 19 mai 1983 portant reglementation de la fabrication et de la commercialisation des aliments des animaux; Vu le reglement grand-ducal modifie du 25 fevrier 2000 concernant l'emploi et le controle des additifs dans l'alimentation animale; Vu la directive 2001/79/CE de la Commission du 17 septembre 2001 modifiant la directive 87/153/CEE du Conseil portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation des animaux: Vu l'avis de la Chambre d'Agriculture: Vu l'avis de la Chambre de Commerce; Vu !'article 2 (1) de la loi du 12 juillet 1996 portant reforme du Conseil d'Etat et considerant qu'il y a urgence: Sur le rapport de Notre Ministre de !'Agriculture, de la Viticulture et du Developpement rural et de Notre Ministre de la Sante et de la Securite Sociale et apres deliberation du Gouvernement en Conseil: Arretons: Art. 1er. Les dossiers, vises a !'article 3 du reglement grand-ducal modifie du 25 fevrier 2000 concernant l'emploi et le controle des additifs dans l'alimentation animale, devant accompagner toute demande d'autorisation d'emploi communautaire, comme additif ou de nouvel usage, dans le cas d'un additif deja autorise, doivent etre etablis selon les lignes directrices figurant a l'annexe du present reglement. Art. 2. Le present reglement s'applique sans prejudice des dispositions concernant: a) les bonnes pratiques de laboratoire relatives a !'acceptation mutuelle des donnees pour !'evaluation des produits chimiques, et b) la protection des animaux utilises a des fins experimentales ou a des fins scientifiques. Art. 3. L'annexe fait partie integrante du present reglement grand-ducal. Art. 4. Le reglement grand-ducal du 27 octobre 1988 portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation animale est abroge. Le reglement ministeriel du 1 er decembre 1994 modifiant l'annexe du reglement grand-ducal du 27 octobre 1988 portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation animale est abroge. Le reglement ministeriel du 6 mars 1997 modifiant l'annexe du reglement grand-ducal du 27 octobre 1988 portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation animale est abroge. Le reglement ministeriel du 26 mars 1997 modifiant l'annexe du reglement grand-ducal du 27 octobre 1988 portant fixation de lignes directrices pour !'evaluation des additifs dans l'alimentation animale est abroge. Art. 5. Notre Ministre de !'Agriculture, de la Viticulture et du Developpement rural et Notre Ministre de la Sante et de la Securite Sociale sont charges, chacun en ce qui le concerne, de !'execution du present reglement qui sera publie au Memorial. Le Ministre de /'Agriculture, de la Viticulture et du Developpement rural, Fernand Boden Le Ministre de la Sante et de la Securite Sociale, Carlo Wagner Dir. 2001 /79/CE. ANNEXE PARTIE I Chateau de Berg, le 16 septembre 2002. Henri ADDITIFS AUTRES QUE LES MICRO-ORGANISMES ET LES ENzyMES CONSIDERATIONS GENERALES Le present document donne des lignes directrices pour l'etablissement des dossiers des substances et preparations faisant l'objet d'une demande d'autorisation d'emploi comme additifs dans les aliments des animaux ou de nouvel usage d'un additif autorise. Dans les presentes lignes directrices, le terme " additif " se refere aux substances actives chimiquement specifiees ou aux preparations contenant des substances actives, dans l'etat ou elles seront incorporees aux premelanges et aux aliments pour animaux. Les dossiers doivent permettre d'evaluer les additifs dans l'etat actuel Untitled (6).max 2765 des connaissances et de s'assurer qu'ils repondent aux principes fondamentaux imposes pour leur autorisation et faisant l'objet des dispositions de !'article 3 A de la directive 70/524/CEE. Si le dossier concerne un additif compose entierement ou partiellement d'organismes genetiquement modifies au sens de !'article 2, paragraphes 1 et 2, de la directive 2001/18/CE du Conseil, ii doit comporter les informations supplementaires precisees a !'article 7 A, premier alinea, de la directive 70/524/CEE, outre celles exigees par les presentes lignes directrices. Les dossiers doivent comprendre des rapports detailles sur !'ensemble des etudes realisees, presentes dans l'ordre et suivant la numerotation proposee dans les presentes lignes directrices. lls doivent contenir des references et des copies de toutes les donnees scientifiques publiees utiles pour !'evaluation de l'additif. Une version electronique du dossier doit etre fournie. Les etudes sont destinees a mettre en evidence la securite d'emploi de l'additif: a) vis-a-vis des especes cibles, aux concentrations proposees dans les aliments des animaux; b) vis-a-vis des personnes susceptibles d'etre exposees a l'additif, par inhalation ou par contact avec la peau, les muqueuses ou les yeux, en manipulant celui-ci en l'etat ou incorpore aux premelanges ou aux aliments des animaux; c) vis-a-vis des consommateurs ingerant des produits alimentaires obtenus a partir d'animaux auxquels l'additif a ete administre, qui pourraient contenir des residus de l'additif ou de ses metabolites; la securite d'emploi sera generalement assuree par la fixation de limites maximales de residus (LMR) et de delais d'attente: d) vis-a-vis des animaux et des etres humains, eu egard a la selection et a la diffusion de genes de resistance aux antimicrobiens; e) vis-a-vis de l'environnement, vu les risques decoulant de l'additif proprement dit ou de ses produits de degradation, directement et/ou dans les excrements des animaux. En regle generale, les etudes visant a etablir l'identite, les conditions d'emploi, les proprietes physico-chimiques, les methodes de contr61e et l'efficacite de l'additif, son devenir metabolique et ses residus, ainsi que ses effets physiologiques et toxicologiques sur les especes cibles devront etre fournies. Si l'additif est destine a une categorie d'animaux appartenant a une espece definie, les etudes sur l'efficacite et les residus devront etre faites sur cette categorie cible. Les etudes necessaires a !'evaluation des risques pour la sante humaine et pour l'environnement dependront essentiellement de la nature de l'additif et des circonstances de son emploi. A cet egard, aucune regle stricte ne prevaudra. Si necessaire, des complements d'information seront demandes. L'absence dans le dossier de toute donnee prevue devra etre motivee. En particulier, les etudes de mutagenicite, de carcinogenicite et de toxicite pour la reproduction ne peuvent etre omises que dans le cas ou la composition chimique, !'experience acquise lors de !'utilisation ou d'autres facteurs permettent legitimement d'exclure de tels effets. II y a lieu de realiser les etudes et d'en rendre compte selon des normes de qualite appropriees, par exemple les bonnes pratiques de laboratoire, conformement a la directive 87/18/CEE du Conseil du 18 decembre 1986 concernant le rapprochement des dispositions legislatives, reglementaires et administratives relatives a !'application des principes de bonnes pratiques de laboratoire et au contr61e de leur application pour les essais sur les substances chimiques. II convient de fournir des rapports d'experts portant sur la qualite, l'efficacite et la securite. Les auteurs de ces rapports, qui doivent posseder les qualifications requises et etre d'eminents experts dans le domaine concerne, ne doivent pas s'etre occupes personnellement de la conduite des essais repris dans le dossier. Les rapports doivent conteni r une analyse critique de la documentation fournie par le demandeur; un simple resume factuel n 'est pas suffisant. La determination des proprietes physico-chimiques, toxicologiques et ecotoxicologiques sera effectuee a l'aide des methodes fixees par la directive 67/548/CEE du Conseil du 27 juin 1967 concernant le rapprochement des dispositions legislatives, reglementaires et administratives relatives a la classification, l'emballage et l'etiquetage des substances dangereuses, modifiee en dernier lieu par la directive 2000/33/CE de la Commission, ou a l'aide de methodes actualisees reconnues par les instances scientifiques internationales. L'utilisation de methodes autres que celles-la doit etre justifiee. Chaque dossier contiendra un resume adequat ainsi qu'une proposition d'annexe et pourra contenir une monographie. Les dossiers des antibiotiques, des coccidiostatiques et autres substances medicamenteuses, ainsi que des facteurs de croissance, doivent, en outre, etre assortis d'une monographie conforme au modele figurant au chapitre V et permettant d'identifier et de caracteriser l'additif concerne selon les dispositions de !'article 9 N de la directive 70/524/CEE. Une fiche signaletique conforme au modele figurant au chapitre VI doit etre presentee pour !'ensemble des additifs. En ce qui conceme les additifs destines exclusivement aux aliments pour animaux familiers, ii n'est pas toujours necessaire de les soumettre a un ensemble d'essais de toxicite chronique, de mutagenicite, de toxicite pour la reproduction et de carcinogenicite aussi exhaustif que celui exige pour les additifs destines a l'alimentation des animaux de rente, dont les produits sont destines a la consommation humaine. L'analyse des residus n'est pas necessaire dans le cas des animaux familiers. L'etude du devenir metabolique de l'additif, chez les animaux de destination producteurs d'aliments et chez les animaux de laboratoire utilises pour les essais de toxicite, s'impose afin: Untitled (6).max 2766 a) de faire en sorte de disposer de donnees adequates sur la toxicite de l'additif parent et de tout metabolite produit chez l'espece cible, auxquels le consommateur pourrait etre expose. A cette fin, ii importe d'etablir une comparaison entre les devenirs metaboliques de l'additif chez les animaux de destination et chez les animaux de laboratoire utilises pour les essais de toxicite; b) d'identifier et de quantifier le(s) residu(s) marqueur(s) approprie(s) en vue de la fixation des LMR pour le residu marqueur et des delais d'attente pour le produit final. SOMMAIRE 1. Chapitre I - Resume des donnees du dossier . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI 2. Chapitre II - ldentite, caracteristiques et conditions d'emploi de l'additif - Methodes de controle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI 2.1. ldentite de l'additif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI 2.2. Caracteristiques de la (des) substance(s) active(s) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VI 2.3. Caracteristiques de l'additif: proprietes physico-chimiques et technologiques . . . . . . . . . . . . . . . . . VII 2.4. Conditions d'emploi de l'additif. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . VII 2.5. Methodes de contr61e ......................................................... . 3. Chapitre Ill - Etudes concernant l'efficacite de l'additif ......................... . 3.1. Etudes concernant les effets sur les aliments pour animaux ............................. . 3.2. Etudes concernant les effets sur les animaux ........................................ . 3.3. Etudes concernant la qualite des produits d'origine animale ............................. . 3.4. Etudes concernant les effets sur les caracteristiques des dechets animaux .................. . 4. Chapitre IV - Etudes concernant la securite d'emploi de l'additif ................ . 4.1. Etudes sur les especes cibles ..................................................... . 4.2. Etudes sur des animaux de laboratoire ............................................. . 4.3. Evaluation de l'innocuite pour le consommateur humain ............................... . 4.4. Evaluation de la securite pour les travailleurs ........................................ . 4.5. Evaluation du risque pour l'environnement .......................................... . 5. Chapitre V - Modele de monographie ........................................ . VIII IX IX IX XI XII XII XIII XVI XIX XXI XXIII XXVIII 5.1. ldentite de l'additif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXVIII 5.2. Specifications concernant la substance active . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXVIII 5.3. Proprietes physico-chimiques, technologiques et biologiques de l'additif. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIX 5.4. Methodes de contr61e . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIX S.S. Proprietes biologiques de l'additif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 5.6. Indication qualitative et quantitative des residus dans les tissus cibles eventuellement presents dans les produits d'origine animale dans les conditions d'emploi envisagees . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 5.7. La DJA, les LMR fixees et le delai d'attente doivent etre indiques s'il y a lieu . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 5.8. Autres caracteristiques pertinentes pour !'identification de l'additif . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 5.9. Conditions d'utilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 5.10. Date . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 6. Chapitre VI - Fiche signaletique . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXX 7. Chapitre VII - Renouvellement de l'autorisation d'additifs dont l'autorisation est liee a une personne responsable de leur mise en circulation • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • XXXII 8. Chapitre VIII - Nouveau demandeur recourant a la premiere autorisation d'un additif dont l'autorisation est liee a une personne responsable de sa mise en circulation • • • • XXXIII Untitled (6).max 2767 1. Chapitre I - Resume des donnees du dossier Le resume doit traiter de !'ensemble des elements, dans le meme ordre que les lignes directrices, en mentionnant les pages correspondantes du dossier. II doit contenir une proposition indiquant !'ensemble des conditions relatives a l'autorisation demandee. 2. Chapitre II - ldentite, caracteristiques et conditions d'emploi de l'additif - methodes de controle 2.1. ldentite de /'additif 2.1.1. Denomination(s) commerciale(s) proposee(s) 2.1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal. II convient, si possible, de fournir des renseignements sur son (ses) mode(s) d'action. Tout autre emploi de la substance active doit etre precise. 2.1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretes, variabilite d'un lot a l'autre). Si la substance active est un melange de composants actifs, chacun d'eux devant etre clairement definissable, les principaux composants doivent etre decries separement avec !'indication de leur proportion dans le melange. 2.1.4. Etat physique, distribution granulometrique, forme des particules, densite, masse volumique apparente; pour les liquides: viscosite, tension superficielle. 2.1.5. Procede de fabrication, y compris tout traitement specifique eventuel. 2.2. Caraeteristiques de la (des) substance(s) active(s) 2.2.1. Denomination generique, denomination chimique selon la nomenclature UICPA (Union internationale de chimie pure et appliquee), autres denominations et abreviations generiques internationales. Numero CAS (Chemical Abstract Service Number). 2.2.2. Formule developpee, formule brute et poids moleculaire Pour les substances actives qui sont des produits de fermentation: origine microbienne (denomination et lieu de la collection de cultures reconnue comme autorite de depot international - de preference au sein de l'Union europeenne - ou la souche est deposee, numero de depot et toutes proprietes morphologiques, physiologiques, genetiques et moleculaires importantes pour son identification). Pour les souches genetiquement modifiees, ii ya lieu de fournir des informations sur la modification genetique. 2.2.3. Purete Identification et quantification des impuretes chimiques et microbiennes ainsi que des substances toxiques, confirmation de !'absence d'organismes de production. 2.2.4. Proprietes pertinences 2.2.5. 2.3. 2.3.1. 2.3.2. 2.3.3. 2.3.4. 2.4. 2.4.1. 2.4.2. Proprietes physiques des substances chimiquement specifiees: constante de dissociation, pKa, proprietes electrostatiques, point de fusion, point d'ebullition, densite, tension de vapeur, solubilite dans l'eau et les solvants organiques, Kow et Koc, spectre de masse et d'absorption, donnees RMN, isomeres eventuels et toute autre propriete physique pertinente. Procedes de fabrication, de purification et milieux utilises et, pour les produits de fermentation, variabilite d'un lot a l'autre. Caraeteristiques de /'additif proprietes physico-chimiques et technologiques Stabilite de chaque preparation de l'additif a l'egard des elements du milieu environnant tels que lumiere, temperature, pH, humidite, oxygene et materiau d'emballage. Duree de validite prevue de l'additif sous sa forme commercialisee. Stabilite de chaque preparation de l'additif lors de la preparation et du stockage des premelanges et des aliments, notamment stabilite dans les conditions de fabrication/stock.age prevues (chaleur, humidite, pression/contrainte de cisaillement, duree et materiau d'emballage). Produits de degradation ou de decomposition eventuels. Duree de validite prevue de l'additif. Autres proprietes physico-chimiques ou technologiques appropriees, notamment aptitude a former et conserver des melanges homogenes dans les premelanges et les aliments, proprietes anti-poussiereuses et electrostatiques, dispersibilite dans les liquides. lncompatibilites ou interactions susceptibles de se produire avec des aliments, des supports, d'autres additifs autorises ou des medicaments. Conditions d'emploi de /'additif Si un additif a des effets technologiques et zootechniques significatifs, ii doit satisfaire aux exigences propres aux deux revendications. Les revendications concernant chaque additif doivent etre mises en evidence et justifiees. Utilisation technologique proposee dans la fabrication d'aliments pour animaux ou, s'il y a lieu, dans des matieres premieres. Untitled (6).max 2768 2.4.3. Modalites d'emploi prevues en alimentation animale (par exemple: especes ou categories d'animaux, groupe d'age/stade de production des animaux, type d'aliment pour animaux et contre-indications). 2.4.4. Methode proposee d'incorporation dans les premelanges et les aliments des animaux ou, s'il y a lieu, les matieres premieres, et quantite, exprimee en pourcentage ponderal de l'additif et des substances chimiquement specifiees pour les premelanges, les aliments des animaux ou, s'il y a lieu, les matieres premieres, avec la dose proposee dans !'aliment final ainsi que la duree d'administration et le delai d'attente proposes, le cas echeant. 2.4.5. II ya lieu de communiquer des donnees concernant les autres emplois connus de la substance active (dans les denrees alimentaires, en medecine humaine ou veterinaire, en agriculture et dans l'industrie). 2.4.6. Fiche de donnees de securite proposee, conformement a la directive 91 /155/CEE de la Commission definissant et fixant, en application de !'article 10 de la directive 88/379/CEE, les modalites du systeme d'information specifique relatif aux preparations dangereuses et, s'il y a lieu, mesures proposees pour la prevention des risques professionnels et moyens de protection lors de la fabrication, de la manipulation, de l'emploi et de !'elimination. 2.5. Methodes de contr8/e 2.5.1. Description des methodes appliquees pour etablir les criteres enonces aux points 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 et 2.3.4. 2.5.2. Description des methodes d'analyse qualitative et quantitative destinees au controle de routine de la substance active dans les premelanges et les aliments. Ces methodes doivent etre validees au moyen d'un essai interlaboratoire effectue par au moins quatre laboratoires ou doivent etre validees en interne suivant des lignes directrices internationales harmonisees pour la validation interne des methodes d'analyse (Method validation) en fonction des parametres suivants: applicabilite, selectivite, etalonnage, exactitude, precision, portee, limite de detection, limite de quantification, sensibilite, robustesse et praticabilite. II y a lieu d'apporter la preuve que ces caracteristiques ont fait l'objet d'une evaluation (2.5.4). 2.5.3. Description des methodes d'analyse qualitative et quantitative destinees a identifier et mesurer le(s) residu(s) marqueur(s) de la substance active dans les tissus cibles et les produits animaux. Le residu marqueur est un residu dont la concentration presence un lien connu avec la vitesse a laquelle la concentration du residu total dans le tissu cible diminue jusqu'a la LMR. 2.5.4. Les methodes visees aux points 2.5.2 et 2.5.3 seront accompagnees d'informations sur la methode d'echantillonnage utilisee, les taux de recuperation, la specificite, !'exactitude, la precision, les limites de detection, les limites de quantification et la procedure de validation utilisee. Des etalons de la substance active et/ou du (des) residu(s) marqueur(s) devront etre disponibles, de meme que des informations sur les conditions de stockage optimales de ces etalons. Lors de la mise au point des methodes, ii sera tenu compte du fait que leurs limites de quantification doivent etre inferieures aux LMR. En outre, leur caractere approprie pour !'analyse de routine sera pris en consideration. 3. Chapitre Ill - Etudes concernant l'efficacite de l'additif 3.1. Etudes concernant /es effets sur /es aliments pour animaux Ces etudes concernent les additifs technologiques tels que les agents anti-oxygene, conservateurs, les liants, les agents emulsifiants, stabilisants, gelifiants, les regulateurs de pH, etc., qui sont destines a ameliorer ou a stabiliser les caracteristiques des premelanges et des aliments pour animaux, mais n'ont pas d'effet biologique direct sur les productions animales. L'ensemble des activites ou effets pretendus de l'additif seront etayes par des donnees scientifiques. II y aura lieu de fournir des preuves de l'efficacite de l'additif, a l'aide de criteres appropries, figurant dans des methodes reconnues comme acceptables, dans les conditions d'emploi prevues, en comparaison avec des aliments temoins adequats. Ces recherches seront conc;:ues et effectuees de maniere a permettre une evaluation statistique. II y aura lieu de foumir des informations completes sur les substances actives, les preparations, les premelanges et les aliments examines, le numero de reference des lots, le traitement precis et les conditions d'essai. Pour chaque etude, ii faudra decrire les effets favorables et defavorables, sur le plan tant technologique que biologique. 3.2. Etudes concemant /es effets sur /es animaux Les etudes concernant les additifs zootechniques seront realisees sur les especes cibles/categories d'animaux auxquelles l'additif est destine, en comparaison avec des groupes temoins negatifs (ne recevant pas d'antibiotiques ni de facteurs de croissance ni d'autres substances medicamenteuses) et, eventuellement, des groupes d'animaux recevant des aliments contenant des additifs autorises au niveau communautaire, dont l'efficacite est connue, utilises aux doses recommandees (temoin positif). Les animaux utilises seront sains et, de preference, issus d'un groupe homogene. Untitled (6).max 2769 Ces etudes doivent permettre d'evaluer l'efficacite de l'additif en fonction des pratiques agricoles dans l'Union europeenne. II convient, dans la mesure du possible, d'utiliser des protocoles similaires pour !'ensemble des essais, de telle sorte que les donnees puissent finalement etre verifiees sous l'angle de leur homogeneite et regroupees (si les essais !'exigent) aux fins d'une evaluation statistique. Aucun protocole particulier n'est recommande, une certaine marge d'appreciation etant ainsi laissee sur le plan scientifique pour !'elaboration et la conduite des etudes. Le protocole experimental utilise doit etre justifie par rapport a l'emploi prevu de l'additif; ii y a egalement lieu de veiller a une efficacite statistique adequate. 3.2.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances medicamenteuses II conviendra de s'attacher en premier lieu a mettre en evidence les effets specifiques [par exemple, especes controlees, stade(s) concerne(s) dans le cycle de vie] et, notamment, les proprietes prophylactiques (par exemple, morbidite, mortalite, nombre d'oocystes, notation des lesions). II y aura lieu de communiquer des informations concernant l'effet sur le rendement de la nourriture et sur le gain de poids vif. Les donnees requises en matiere d'efficacite concernent trois etapes de !'experimentation sur des animaux de destination: a) essais controles dans des cages en batterie (infections isolees et mixtes); b) etudes controlees en elevage au sol (conditions d'emploi simulees): c) essais controles sur le terrain (conditions d'emploi reelles). Le cas echeant, ii convient, dans le cadre des essais concernant l'efficacite, de consigner simultanement des donnees supplementai res afin de permettre une evaluation des interferences avec la croissance et la conversion alimentaire (volailles d'engraissement, pondeuses et lapins de remplacement) ou des effets sur la fertilite et le taux d'eclosion des a:ufs (volailles d'elevage). 3.2.2. Pour les autres additifs zootechniques II y aura lieu de fournir des informations concernant les effets sur la ration alimentaire, le poids corporel, la conversion alimentaire (de preference par rapport a la matiere seche), la qualite et le rendement des produits et tout autre parametre ayant un effet positif pour l'animal, l'environnement, le producteur ou le consommateur. Les etudes mentionneront, s'il y a lieu, la relation dose/reponse. 3.2.3. Conditions experimentales Les essais doivent etre effectues au minimum en deux endroits differents. lls doivent faire l'objet d'un rapport distinct, donnant des precisions sur les controles et sur chaque traitement experimental. Le protocole d'essai doit etre redige soigneusement et contenir les donnees descriptives generales suivantes: 3.2.3.1. Troupeau: lieu et taille, conditions d'alimentation et d'elevage, mode d'alimentation; pour les especes aquatiques: taille et nombre de bassins ou de pares dans !'exploitation et qualite de l'eau. 3.2.3.2. Animaux: espece (pour les especes aquatiques destinees a la consommation humaine, indication du nom commun suivi, entre parentheses, du nom latin ou de la description lineenne), race, age, sexe, procedure d'identification, stade physiologique et etat de sante general. 3.2.3.3. Nombre de groupes traites et non traites, nombre d'animaux dans chaque groupe. Le nombre d'animaux utilises pour les essais doit permettre une analyse statistique. II convient d'indiquer les methodes d'evaluation statistique utilisees. Pour chaque categorie d'animaux pour laquelle un effet est invoque, ii y a lieu de fournir au moins trois essais independants comparables ou P est inferieur a 0,05, afin de mettre en evidence l'effet vise. Dans le cas des ruminants, un niveau de probabilite inferieur (P < 0, 10) pourrait etre accepte. Le rapport doit faire reference a !'ensemble des animaux ou unites experimentales concernes par les essais. Les cas qui ne peuvent etre evalues en raison d'un manque ou d'une perte de donnees doivent etre declares et leur repartition au sein des groupes d'animaux classifiee. 3.2.3.4. Regimes alimentaires: description de la fabrication et composition quantitative du (des) regime(s)alimentaire(s) indiquant les ingredients utilises, les elements nutritifs utiles (valeurs analysees) et la valeur energetique. Donnees sur la ration alimentaire. 3.2.3.5. La concentration de la substance active (et des substances eventuellement utilisees a des fins comparatives) dans les aliments doit etre etablie par une analyse de contr61e selon la methode reconnue comme appropriee. Numero(s) de reference des lots utilises. 3.2.3.6. Dates et duree exacte des essais. Dates et nature des examens pratiques. 3.2.3.7. Etudes de determination de la dose: ces etudes ont pour objet d'exposer la logique sous-tendant le choix d'une dose ou d'une gamme de doses presentee comme ayant un effet optimal. La determination de la dose sera fondee sur un temoin (ne recevant pas d'antibiotiques ni de facteurs de croissance ni d'autres substances medicamenteuses) et sur au moins trois niveaux non nuls chez les animaux de destination. 3.2.3.8. Le moment et la prevalence de tout effet indesirable du traitement chez des individus ou des groupes doivent etre signales (donner des renseignements sur le programme d'observation utilise dans le cadre de l'etude). Untitled (6).max 3.2.3.9. 33. 2770 II doit exister, pour tous les additifs etudies dans les conditions de !'exploitation, des preuves scientifiques tangibles de securite pour l'utilisateur, le consommateur, l'animal et l'environnement. Si un additif ne satisfait pas aux exigences en matiere de sante des consommateurs, toute etude entreprise doit etre con<;:ue de maniere a empecher que des produits animaux derives d'animaux soumis a des essais n'entrent dans la chafne alimentaire humaine. Etudes concernant la qualite des produits d'origine animale Les qualites organoleptique, nutritionnelle, hygienique et technologique des produits d'origine animale doivent etre examinees, s'il y a lieu. 3.4. Etudes concernant /es effets sur /es caracteristiques des dechets animaux Si l'additif est destine a modifier certaines caracteristiques des dechets animaux (azote. phosphore, odeur. volume, par exemple), des etudes demontrant ces proprietes sont requises. 4. Chapitre IV - Etudes concernant la securite d'emploi de l'additif Les etudes indiquees dans ce chapitre sont destinees a evaluer: 4.1. 4.1.1. la securite d'emploi de l'additif pour les especes cibles, tout risque associe a la selection et/ou au transfert de la resistance aux antibiotiques et a la persistance et la dissemination accrues des enteropathogenes, les risques pour le consommateur pouvant resulter de la consommation de denrees alimentaires contenant des residus de l'additif ou de ses metabolites, les risques dus a !'inhalation et au contact avec la peau, les muqueuses et les yeux chez les personnes appelees a manipuler l'additif en l'etat ou incorpore aux premelanges ou aux aliments, les risques d'effets indesirables dans l'environnement dus a l'additif proprement dit ou a ses produits de degradation, directement et/ou dans les excrements des animaux. II y a lieu de prendre en consideration les incompatibilites et/ou interactions connues entre l'additif et des medicaments veterinaires et/ou des composants du regime alimentaire correspondant a l'espece concernee. Ces etudes seront normalement demandees dans leur integralite pour chaque additif, sauf exclusion ou modification specifique precisee dans la directive. Une presentation plus limitee sera normalement acceptee pour une proposition d'extension de l'usage autorise a une espece proche au plan physiologique et metabolique d'une espece pour laquelle l'emploi de l'additif a deja ete autorise. Cet ensemble reduit de donnees doit demontrer l'innocuite pour la nouvelle espece et !'absence de differences significatives au niveau du devenir metabolique et des residus dans les tissus comestibles. La LMR et le delai d'attente proposes pour l'espece doivent etre justifies. Afin d'evaluer les risques pour le consommateur et determiner ensuite les LMR et le delai d'attente, ii y a lieu de fournir les informations suivantes: la structure chimique de la substance active, le metabolisme chez les especes cibles proposees, la nature des residus chez ces especes cibles, etude de depletion des residus dans les tissus, les donnees sur les effets biologiques de la substance active et de ses metabolites. La connaissance de la biodisponibilite des residus (lies et non lies) peut egalement etre utile, notamment lorsque plusieurs metabolites sont produits et qu'aucun residu marqueur n'est mis en evidence (section 4.1.3.3). Par ailleurs, la connaissance de la composition et des proprietes physico-chimiques et biologiques des principaux produits excretes provenant de l'additif est requise pour definir la portee des etudes destinees a evaluer les risques d'effets indesirables sur l'environnement ou de persistance dans celui-ci (paragraphe 4.5). Etudes sur /es especes cib/es Essais de tolerance chez les especes/categories d'animaux cibles lls visent a determiner une marge de securite (autrement dit la marge entre la dose maximale proposee dans les aliments pour animaux et la dose minimale entrafnant des effets defavorables). Une marge de securite d'un facteur dix au moins est cependant jugee suffisante pour ne pas exiger d'essais supplementaires. Un essai de tolerance de ce type doit etre conduit chez les especes/categories d'animaux cibles, de preference sur la duree totale de la periode de production meme si une periode d'essai d'un mois est normalement acceptable. Celle-ci requiert au minimum !'evaluation des signes cliniques et d'autres parametres pour determiner les effets sur la sante des animaux cibles. Un groupe temoin negatif (sans antibiotiques, activateur de croissance ou autres substances medicamenteuses) doit etre inclus. En fonction du profil toxicologique, des parametres supplementaires peuvent egalement etre requis. Tout effet indesirable detecte au cours des essais d'efficacite doit egalement etre mentionne dans le present chapitre. Untitled (6).max 2771 Lorsque le produit est destine a etre utilise sur des animaux susceptibles d'etre employes pour la reproduction, des etudes doivent etre conduites en vue d'identifier des alterations possibles de la fonction reproductrice male ou femelle ou des effets nefastes pour la descendance dus a !'administration de l'additif a l'etude. 4.1.2. lnnocuite microbiologique de l'additif 4.1.2.1. Toutes les etudes doivent etre effectuees avec la dose proposee la plus forte. 4.1.2.2. Si la substance active possede une activite antimicrobienne a la concentration dans !'aliment, la concentration minimale inhibitrice (CMI) doit etre determinee dans les bacteries pathogenes et non pathogenes, endogenes et exogenes appropriees, conformement aux procedures normalisees. 4.1.2.3. Essais visant a determiner la capacite de l'additif: a induire une resistance croisee aux antibiotiques pertinents, a selectionner des souches bacteriennes resistantes dans les conditions d'utilisation chez les especes cibles et, dans !'affirmative, etudes des mecanismes genetiques pour le transfert des genes de resistance. 4.1.2.4 Essais visant a determiner l'effet de l'additif sur: un certain nombre de pathogenes opportunistes presents dans le tube digestif (par exemple, Enterobacteriaceae, Enterococci et clostridium), la dissemination ou !'excretion de micro-organismes zoonotiques correspondants, (par exemple, Salmonella spp, Campylobacter spp.) 4.1.2.5. Dans le cas ou la substance active montre une activite antimicrobienne, ii faudra fournir des etudes sur le terrain visant a controler la resistance des bacteries a l'additif. 4.1.3. Etudes du metabolisme et des residus 4.1.3.1. Les etudes visent a: 4.1.3.2 determiner les voies metaboliques de la substance active devant servir de base a son evaluation toxicologique, identifier les residus et determiner leur cinetique dans les tissus et produits (lait, 02ufs) comestibles, identifier les substances excretees pour pouvoir evaluer leur incidence sur l'environnement. Le cas echeant, par exemple pour les additifs derives de la fermentation, ii peut etre necessaire d'etendre ces etudes a d'autres substances ajoutees ou derivees au cours du processus de fermentation. L'existence d'une toxicite significative par rapport a celle du ou des composants actifs de l'additif illustrerait cette situation. Pharmacocinetique La planification et le protocole experimental des etudes doivent tenir compte des particularites anatomiques, physiologiques (age, type, sexe), de la categorie zootechnique et de l'environnement de la population cible. Le cas echeant, !'influence de la microflore de l'intestin et du rumen, de la circulation enterohepatique et de la caecotrophie doit etre etudiee. La posologie testee doit etre celle prevue pour !'utilisation et, eventuellement, un multiple de cette dose si cela se justifie. La substance active (y compris la substance marquee) doit etre incorporee dans !'aliment sauf s'il est justifie de ne pas l'incorporer. Les etudes requises sont les suivantes: bilan metabolique et cinetique dans le plasma/sang apres !'administration d'une dose unique en vue d'evaluer la vitesse et !'importance de !'absorption, de la distribution et de !'excretion (urine, feces, branchies, bile, air expire, lait ou 02ufs), identification des metabolites principaux (> 10 %) dans les excretions, sauf si un metabolite mineur (< 10 %) s'avere presenter un interet toxicologique, distribution du materiau marque dans les tissus et les produits apres !'administration d'une dose unique a des animaux deja dans un etat stable obtenu avec un additif non marque. Les etudes mentionnees aux points 4.1.3.1 et 4.1.3.2 incluent des methodes recourant a des traceurs isotopiques ou d'autres methodes correspondantes. 4.1.3.3. Etude des residus Identification des residus [compose parent, metabolites, produits de degradation, residus lies] qui representent plus de 10 % du total des residus (sauf si un metabolite mineur s'avere presenter un interet toxicologique) dans les tissus comestibles et les produits (lait, 02ufs) dans des conditions d'equilibre metabolique, autrement dit apres administration de doses multiples de la substance marquee; proportion de residu marqueur dans le total des residus. Les residus lies correspondent a la fraction de residus dans les tissus qui n'est pas extractible par des moyens physico-chimiques ou biologiques. lls resultent de la liaison covalente d'un metabolite du compose avec des macromolecules cellulaires, etude cinetique des residus dans les tissus {y compris le lait et les 02ufs le cas echeant) au cours de la periode de depletion apres obtention de l'etat stable et, a l'aide du profil metabolique propose le plus eleve, identification du tissu cible et du residu marqueur. Le tissu cible est le tissu comestible retenu pour le controle du total des residus chez l'animal cible, Untitled (6).max 2772 etude de depletion du residu marqueur a partir des tissus cibles (y compris le lait et les a;ufs le cas echeant) apres suppression de l'additif a la suite de son administration repetee, conforme aux conditions d'utilisation proposees et suffisante pour obtenir un etat stable, en vue de definir un delai d'attente sur la base de la LMR fixee, le delai d'attente pour l'additif ne doit pas etre inferieur au temps necessaire pour que la concentration du residu marqueur determinee dans le tissu cible passe sous la valeur de la LMR (intervalle de confiance de 95 %). Des points de mesure espaces dans le temps, selectionnes de maniere appropriee en reference a la phase de depletion de la substance active et de ses metabolites, et au moins quatre animaux par point en fonction de l'espece (taille, variabilite genetique) doivent etre consideres comme le minimum requis. Pour la determination d'un delai d'attente, le nombre minimal suggere d'animaux sains echantillonnes a chaque abattage ou point de mesure s'etablit comme suit: bovins en lactation: 8, y compris des animaux en lactation pour la deuxieme fois ou plus (4 animaux a haut rendement en debut de lactation et 4 a faible rendement en fin de lactation), autres grands animaux: 4 par echantillonnage, volaille: 6 par echantillonnage, volaille de ponte: 10 a;ufs a chaque point de mesure, poissons: 10 par echantillonnage. 4.2. Etudes sur des animaux de /aboratoire Ces etudes doivent etre effectuees avec la substance active a l'aide de methodes d'essai standard reconnues au plan international, telles que celles decrites dans les lignes directrices de !'Organisation de cooperation et de developpement economiques (OCDE) sur les indications methodologiques ou dans la directive 67/548/CEE, et conformement aux principes des bonnes pratiques de laboratoire. Des etudes supplementaires sur des metabolites particuliers produits par l'espece cible peuvent etre necessaires s'ils ne se forment pas dans une mesure significative sur les especes utilisees en laboratoire. De meme, ii peut etre necessaire de prendre en consideration d'eventuelles donnees chez l'homme pour determiner les etudes supplementaires requises. 4.2.1. Toxicite aigue 4.2.2. 4.2.3. Les etudes de toxicite aigue par voie orale doivent etre effectuees sur deux especes de mammiferes au moins. Le cas echeant, une espece de laboratoire peut etre remplacee par une espece cible. II ne sera pas necessaire d'identifier une DLS0 precise; une approximation de la dose letale minimale est normalement suffisante. Pour reduire le nombre d'animaux concernes et leurs souffrances, le dosage maximal ne doit pas exceder 2 000 mg/kg de poids corporel et les methodes de substitution (essai de limite, methode de la dose fixe, methode de la classe de toxicite aigue) sont recommandees. Les risques pour les travailleurs doivent etre evalues dans une serie d'etudes utilisant le produit (substance active et support sous la forme qui sera commercialisee). Des etudes sur le pouvoir irritant pour la peau doivent etre effectuees et, si elles donnent des resultats positifs, ii convient d'evaluer le pouvoir irritant pour les muqueuses (par exemple, les yeux). Le potentiel allergique de sensibilisation cutanee doit egalement etre evalue. Des etudes de toxicite aigue par inhalation doivent etre effectuees si le produit est susceptible de former des poussieres ou un brouillard respirables. Etudes de genotoxicite, mutagenicite comprise Afin d'identifier les substances actives et, le cas echeant, leurs metabolites et leurs produits de degradation possedant des proprietes mutagenes et genotoxiques, ii faut effectuer une combinaison selective d'au moins 3 essais de genotoxicite differents. La batterie de tests doit normalement comporter des tests en systeme procaryote et eucaryote, y compris des systemes de tests in vitro et in vivo sur des mammiferes. Le cas echeant, les tests doivent etre conduits sans et avec activation metabolique sur des mammiferes. II y a lieu d'indiquer les raisons du choix des tests au regard de leur fiabilite pour evaluer les effets genotoxiques sur differents mecanismes genetiques au niveau du gene, du chromosome et du genome. Des tests complementaires peuvent etre indiques en fonction des resultats obtenus et compte tenu du profil toxicologique general de la substance ainsi que de l'usage auquel elle est destinee. Les essais doivent etre realises conformement a des procedures eprouvees et validees actuelles. Lorsque la cible de l'essai est la moelle osseuse, la preuve de !'exposition des cellules a la substance d'essai est necessaire en cas de resultat negatif. Etudes de la toxicite subchronique (90 jours) par voie orale La duree des essais doit etre de 90 jours au minimum. Pour les additifs destines a etre utilises sur des especes animales productrices de denrees alimentaires, les etudes doivent etre conduites sur deux especes animales, dont une ne doit pas appartenir a l'ordre des rongeurs, qui peuvent etre les especes cibles. Pour les additifs destines a etre utilises sur des animaux non destines a la consommation humaine, les etudes sur l'espece cible suffisent: la substance active doit egalement etre administree par voie orale au moins a trois niveaux a un groupe temoin pour obtenir une reponse a dose donnee. Untitled (6).max 2773 La dose maximale doit normalement faire apparaftre les effets nocifs. Les doses les plus faibles ne doivent produire aucun signe de toxicite. 4.2.4. Etudes de toxicite chronique par voie orale (avec etudes de cancerogeneite) 4.2.5. 4.2.5.1. 4.2.5.2. Une etude de toxicite chronique, qui peut englober l'etude de la cancerogeneite, doit etre effectuee sur une espece de rongeur au moins. Les etudes de cancerogeneite peuvent s'averer inutiles si la substance active et ses metabolites: donnent systematiquement des resultats negatifs dans une serie appropriee d'essais de genotoxicite, ne sont pas lies au plan de la structure a des agents cancerogenes connus. ne produisent aucun effet indiquant une (pre)neoplasie lors des essais de toxicite chronique. Etudes de la toxicite au niveau de la reproduction y compris la teratogenicite Etudes sur deux generations de la toxicite au niveau de la reproduction II ya lieu de proceder a des etudes de la fonction reproductrice qui doivent s'etendre sur au moins deux generations en ligne directe (F1, F2) et peuvent etre combinees avec une etude de la teratogenicite. La substance a l'etude est administree a des animaux males et femelles a un moment approprie precedent l'accouplement. L'administration doit etre poursuivie jusqu'au sevrage des animaux de la generation F2. Tous les parametres concernant la fertilite, la gestation, la parturition. le comportement maternel, l'allaitement, la croissance et le developpement chez les animaux de generation F1, de la conception a la maturite ainsi que le developpement de la generation F2 jusqu'au sevrage doivent etre soigneusement etudies et rapportes. Etude de la teratogenicite L'etude de la teratogenicite couvre l'embryotoxicite et la foetotoxicite. Elle doit etre effectuee sur au moins deux especes. 4.2.6. Etudes du metabolisme et de la disposition II y a lieu d'etudier !'absorption, la distribution dans les liquides biologiques et les tissus, et les voies d'excretion. Une etude du metabolisme comprenant le bilan metabolique et !'identification des principaux metabolites dans l'urine et les feces doit etre effectuee sur des animaux des deux sexes et des memes souches que celles utilisees dans les etudes toxicologiques. Une dose unique de la molecule marquee (point 4.1.3.) doit etre administree a l'etat d'equilibre obtenu avec le compose non marque a une dose analogue a la dose maximale proposee pour l'emploi chez l'animal cible. 4.2.7. Biodisponibilite des residus L'evaluation du risque pour le consommateur lie a certains residus contenus dans les produits animaux, a savoir les residus lies, peut prendre en consideration un facteur de securite supplementaire fonde sur leur biodisponibilite a l'aide d'animaux de laboratoire appropries et de methodes reconnues. 4.2.8. Autres etudes toxicologiques et pharmacologiques specifiques Des etudes complementaires fournissant des informations supplementaires utiles a !'evaluation de l'innocuite de la substance active et de ses residus doivent etre menees s'il existe un quelconque motif d'inquietude. 4.2.9. Determination d'une concentration sans effet observe (CSEO) 4.3. 4.3.1. Tous les resultats precites ainsi que toutes les informations utiles publiees (y compris toute information appropriee sur les effets de la substance active chez l'homme) et, le cas echeant, les informations sur des structures chimiques tres proches doivent etre pris en consideration pour determiner une concentration sans effet observe (CSEO), exprimee en mg/kg de poids corporel par jour. La concentration sans effet observee la plus basse doit etre retenue. Toutefois, la CSEO a utiliser pour le calcul de la DJA doit etre selectionnee sur la base des effets toxicologiques ou pharmacologiques, selon le cas. Pour certains additifs, par exemple les agents antibacteriens, ii peut etre preferable de determiner la DJA sur la base des effets sur la microflore intestinale humaine. A defaut de methodes validees acceptees au plan international pour la description de la flore intestinale, les effets sur des souches bacteriennes selectionnees et sensibles de l'intestin humain peuvent etre plus appropries. Evaluation de l'innocuite pour le consommateur humain Proposition de dose joumaliere admissible (DJA) pour l'additif Une DJA doit etre proposee s'il y a lieu. La DJA (exprimee en mg d'additif ou de matiere apparentee a l'additif par personne et par jour) est obtenue en divisant la concentration sans effet observe (CSEO) par un facteur de securite approprie et en multipliant par un poids moyen du corps humain (PC) de 60 kg. Cette CSEO exprimee en mg par kg p.c. par jour peut etre selectionnee a l'aide des resultats toxicologiques ou pharmacologiques. Dans certains cas, une DJA fondee sur les proprietes microbiologiques des additifs peut etre plus indiquee. Le choix dependra de la propriete la plus pertinente en termes de risque pour la sante du consommateur. Untitled (6).max 2774 Le facteur de securite utilise pour determiner la DJA d'un additif particulier doit etre selectionne compte tenu de ce qui suit: la nature de l'effet biologique utilise pour identifier la CSEO, la pertinence de cet effet pour l'homme et sa reversibilite, la portee et la qualite des donnees utilisees pour identifier la CSEO, toute information sur l'effet ou les effets des composants des residus. On emploie habituellement un facteur de securite de 100 au mains pour calculer la DJA (a savoir un facteur 10 pour tenir compte d'une variation interspecifique potentielle et un autre facteur 10 pour tenir compte de possibles differences de reponse d'un etre humain a l'autre). Lorsque des donnees relatives a l'homme sont disponibles pour la substance active, un facteur de securite inferieur peut etre acceptable. 4.3.2. Proposition des limites maximales de residus (LMR) de l'additif Pour le calcul de la LMR, on suppose que !'ingestion de produits a base de tissus comestibles, de lait et d'reufs constitue la seule source d'exposition humaine potentielle. Si ce n'est pas le cas, ii ya lieu de tenir compte des autres sources. Plusieurs substances concernees ont ete utilisees comme additifs dans les aliments pour animaux et dans d'autres applications. Dans ces cas, les LMR calculees devraient etre identiques. II se peut egalement que, sur la base de considerations scientifiques strictes, des LMR differentes soient calculees pour chaque utilisation lorsque la voie d'administration, la quantite, la frequence et la duree du dosage sont suffisamment differentes de celles adaptees a une utilisation comme additif dans l'alimentation animale pour qu'il existe des raisons de penser que la cinetique et/ou le metabolisme peuvent aboutir a des profils de residus differents. Dans ces cas, ii est prevu que la LMR la plus stricte soit appliquee. Pour etablir une LMR, la nature chimique de la substance apparentee au medicament qu'il est prevu d'utiliser pour preciser les niveaux de residus dans les tissus doit etre definie. Cette substance est appelee residu marqueur. Ce composant des residus ne doit pas necessairement etre le residu pertinent au plan toxicologique, mais doit etre selectionne en tant qu'indicateur approprie pour se faire une idee du total des residus significatifs. Les proportions de residu marqueur dans le total des residus en rapport avec la DJA (autrement dit la proportion de residu marqueur dans le total des residus radioactifs, de residu marqueur dans taus les residus actifs au plan biologique) doivent etre etablies a taus les points de mesure au cours des etudes de depletion. En particulier. cette proportion doit etre connue pour le point de mesure retenu pour determiner les LMR. Une methode d'analyse appropriee pour ce residu marqueur doit egalement etre disponible pour garantir le respect de la LMR. Pour fixer les LMR (exprimees en g/kg de residu marqueur par kg de tissu ou produit comestible a l'etat humide) sur la base d'une DJA, ii ya lieu d'appliquer les valeurs quotidiennes de consommation humaine de nourriture suivantes: Mammiferes Volaille Muscle 300 g 300 g Foie 100 g 100 g Reins so g 10 g Graisse so g (*'") 90 g (**') + lait 1500 g + reuf 100 g (*) Muscle et peau dans les proportions naturelles. (**) Pour les porcins, SO g de graisse et de peau dans les proportions naturelles. (***) Graisse et peau dans les proportions naturelles. Poisson 300 g (*) Les differentes LMR dans les divers tissus doivent tenir compte de la cinetique de depletion des residus dans les tissus de l'espece animale prevue pour !'utilisation. Une methode d'analyse presentant une limite de quantification inferieure a la LMR est necessaire (chapitre 11, point 2.5.3). Si une substance peut produire un residu dans les tissus et les produits, les LMR doivent etre proposees de maniere que la quantite totale de residu significatif au plan toxicologique (ou microbiologique) ingeree quotidiennement soit inferieure a la DJA (voir tableau). Calcul propose: S00g de viande (composes de 300g de muscle, 100 g de foie, S0g de reins, SOg de graisse) ou SO0g de volaille (composes de 300g de muscle, 100 g de foie, 1 0g de reins, 90g de graisse ou 300g de poissons) + 1 S00g de lait + 1 00g d'reuf. La LMR ne doit etre fixee qu'apres la prise en compte et !'inclusion de toute autre source potentielle d'exposition du consommateur aux composants des residus. Untitled (6).max 2775 Pour certains additifs, des residus peuvent etre presents sous les valeurs de LMR dans le lait, les reufs ou la viande et peuvent neanmoins interferer avec la qualite de !'aliment dans des procedures particulieres de transformation des aliments, par exemple !'utilisation de lait dans la fabrication du fromage. Pour ces additifs, ii peut etre indique d'envisager " un residu maximal compatible avec la transformation (des produits alimentaires) " en plus des valeurs des LMR. Une LMR ne sera pas necessaire dans certains cas, notamment: absence de biodisponibilite des residus et d'effet nocif sur l'intestin humain, y compris sur sa microflore, degradation complete en nutriments ou substances inoffensives chez les especes cibles, DJA " non precisee " en raison d'une faible toxicite lors des essais sur les animaux, lorsque !'utilisation est totalement limitee a l'alimentation des animaux de compagnie, lorsqu'une substance est egalement autorisee comme additif destine a l'alimentation humaine conformement a la directive 89/107/CEE, une LMR n'est normalement pas necessaire si le residu marqueur est principalement la substance mere et qu'il ne represente qu'une fraction insignifiante de la DJA de l'additif destine a l'alimentation humaine. 4.3.3 Proposition de delai d'attente pour l'additif Le delai d'attente sera fixe sur la base des LMR. Le delai d'attente est la periode consecutive a l'arret de !'administration de la formule de l'additif proposee qui est necessaire pour que les niveaux de residus descendent sous les LMR (intervalle de confiance de 95 %). Pour definir un delai d'attente, ii est possible de designer un tissu comestible particulier, souvent appele tissu cible, qui est representatif des autres tissus. 4.4. Evaluation de la securite pour /es travailleurs 4.4.1. 4.4.1.1. 4.4.1.2. 4.4.1.3 4.4.2. Les travailleurs peuvent etre exposes principalement par inhalation ou exposition topique lors de la fabrication, de la manipulation ou de !'utilisation de l'additif, par exemple les ouvriers agricoles potentiellement exposes lors de la manipulation ou du melange de l'additif. Des informations supplementaires sur le mode de manipulation des substances doivent etre fournies. Elles doivent comporter une evaluation du risque pour les travailleurs. L'experience acquise dans l'unite de production constitue souvent une source importante d'informations pour evaluer les risques pour les travailleurs resultant de !'exposition a l'additif proprement dit par les voies atmospherique et topique. Les substances presentant un interet particulier sont les additifs, les aliments pour animaux traites avec des additifs et/ou les excretions animales sous forme de poudre seche ou pouvant produire une poudre seche et les additifs pour l'alimentation animale qui ont un potentiel allergenique. Evaluation du risque toxicologique pour la securite des travailleurs Effets sur le systeme respiratoire II y a lieu de mettre en evidence que les niveaux de poussieres dans !'atmosphere ne constitueront pas un risque pour la sante des travailleurs. Les elements a fournir doivent comporter le cas echeant: des tests d'inhalation sur des animaux de laboratoire, les donnees epidemiologiques publiees et/ou les donnees du demandeur sur son installation et/ou des essais de pouvoir irritant et de sensibilisation du systeme respiratoire. Effets sur les yeux et la peau Lorsqu'elles sont disponibles, ii ya lieu de fournir des preuves directes de !'absence de pouvoir irritant et/ou de sensibilisation a partir de situations humaines connues. Elles doivent etre completees par les resultats d'essais valides sur des animaux portant sur !'irritation pour la peau et les yeux et sur le potentiel irritant a l'aide de l'additif approprie. T oxicite systemique Les donnees de toxicite produites pour repondre aux exigences en matiere d'innocuite (y compris les essais de toxicite a doses multiples, de mutagenicite, de cancerogeneite et sur la fonction de reproduction) doivent etre utilisees pour evaluer les autres aspects de la securite des travailleurs. Dans cette optique, ii convient de rappeler que la contamination de la peau et/ou !'inhalation de l'additif constituent les voies d'exposition les plus probables. Evaluation de !'exposition Des informations doivent etre fournies sur la maniere dont l'additif est susceptible de donner lieu a une exposition pour toutes les voies d'exposition inhalation, contact avec la peau et ingestion. Ces informations doivent inclure une evaluation quantitative, si elle existe, concernant, par exemple, la concentration caracteristique dans l'air, la contamination cutanee ou !'ingestion. A defaut de donnees quantitatives, ii y a lieu de fournir des informations suffisantes pour permettre une evaluation adequate de !'exposition. Untitled (6).max 2776 4.4.3. Mesures de contr61e de !'exposition A l'aide des informations provenant de !'evaluation toxicologique et de !'exposition, ii y a lieu de tirer une conclusion sur les risques pour la sante des utilisateurs (toxicite systemique, pouvoir irritant ou sensibilisation) lorsque des mesures de contr61e de !'exposition raisonnables dans ces conditions sont appliquees. Si le risque est inacceptable, des mesures de precaution doivent etre prises pour contr61er ou eliminer !'exposition. La reformulation du produit ou la modification des procedures de production, d'emploi et/ou d'elimination de l'additif constituent les solutions privilegiees. L'utilisation d'equipements de protection individuelle doit seulement etre consideree comme un dernier recours destine a proteger contre tout risque residue! une fois les mesures de contr61e mises en ceuvre. 4.5. Evaluation du risque pour /'environnement La prise en compte de l'impact des additifs destines a l'alimentation animale sur l'environnement est importance etant donne que !'administration de ces additifs s'effectue habituellement sur une longue periode (voire la vie entiere), que de grands groupes d'animaux peuvent etre concernes et que beaucoup d'additifs sont peu absorbes et, par consequent, excretes tels quels dans une large mesure. Neanmoins, dans certains cas, la necessite d'une evaluation de l'impact sur l'environnement peut etre limitee. II n'y a pas lieu de fixer des regles strictes dans les presentes lignes directrices generales. Pour faciliter la determination de l'impact d'un additif sur l'environnement, ii ya lieu d'adopter une demarche progressive (voir l'arbre de decision) lorsque, dans la premiere phase, ii est possible d'identifier clairement les additifs qui n'exigent pas d'essais supplementaires. Pour les autres additifs, une deuxieme phase d'etudes (phase II A) est requise pour obtenir des informations complementaires sur la base desquelles d'autres etudes (phase II B) peuvent etre jugees necessaires. S'il ya lieu, les etudes doivent etre conduites conformement a la directive 67 /548/CEE. 4.5.1. Phase I de !'evaluation La phase I de !'evaluation a pour objectif de determiner, principalement sur la base de donnees deja recueillies a d'autres fins, si un additif ou ses metabolites sont ou non susceptibles d'avoir un impact significatif sur l'environnement. L'exemption de la phase II peut etre etablie sur la base d'un des deux criteres suivants: a) la nature chimique et l'impact biologique de l'additif ainsi que son utilisation indiquent que !'incidence sera negligeable, a savoir lorsque l'additif et/ou son ou ses metabolites principaux (plus de 20 % du total des residus dans les excretions) sont: des substances physiologiques/naturelles (vitamines ou mineraux, par exemple) qui ne modifieront pas la concentration dans l'environnement, sauf s'il existe un motif evident d'inquietude (le cuivre, par exemple), des additifs destines aux animaux de compagnie (equides exceptes); b) la concentration prevue dans l'environnement (CPE) la plus defavorable est trop basse pour etre preoccupante. La CPE la plus defavorable pour le sol devrait resulter du fumier qui est produit au cours de !'excretion maximale des principaux composants des residus (l'additif et/ou ses principaux metabolites) et repandu sur le sol. La CPE doit etre evaluee pour chaque composant principal des residus dans le fumier et pour chaque milieu concerne. Pour le milieu terrestre, aucune evaluation complementaire n'est requise si la CPE ne depasse pas 100 µg/kg pour le total des principaux composants des residus dans le fumier, ou si ces composants principaux sont immediatement degrades (temps de degradation DT 50 < 30 jours) (si ces donnees sont disponibles) en composants naturels ou a des concentrations inferieures a 100 µg/kg, ou si la CPE dans le sol (a une profondeur de 5 cm) est inferieure a 10 µg/kg. La CPE la plus defavorable pour l'eau peut resulter soit du transfert direct de projections d'aliments pour animaux ou d'excretions contenant l'additif et ses metabolites dans les masses d'eau, soit du lessivage dans les eaux souterraines des matieres presentes dans les excretions ou le sol. Lorsque la CPE estimee pour la contamination des masses d'eau ou des eaux souterraines est, de maniere fiable, inferieure a 0,1 µg par litre, la phase II A de !'evaluation de l'impact de l'additif sur le milieu aquatique n'est pas necessaire, La phase II de !'evaluation sera normalement requise lorsque le demandeur n'est pas en mesure de demontrer que l'additif propose releve d'une des categories d'exemption susmentionnees ou lorsque l'additif est rejete directement dans l'environnement (en aquaculture, par exemple). Untitled (6).max 2777 RISQUE ENVIRONNE'vlliNTAL RESULTANT DES ADDlTIFS PRESENTS DANS L'ALIMENTATION ANll\LA.LE Arhre de decision de la phase J L'additif est-ii une substance physiologique naturelle dont l'innocuite est connue /par exemple, vitarnine, certains mineraux)/ l ► I QUI ► I STOP T Cibles: uni uement animaux de com a nie? ! ., I OUI ., I STOP NON ... L'additif aboutira-t-il directement dans l'environnement ar exem le, isciculture 1 l --1 OUI ► I PHASE II NON ... L'additif ou les metabolites principaux sont-ils pt·esents dans le fumier (> 100 µg/kg)? l .. , NON ► I STOP OUI i La degradation est-elle rapide apres l'e anda e du fumier DT 50 < 30 ·ours 1 l ► I OUI "'I STOP NON ... CPE dans les eaux soutetTaines > 0,1 µg/1 ou CPE dans le sol > 10 µgikg l ► I NON ► I STOP OUI ... PHASE II Untitled (6).max 2778 4.5.2. Phase II de !'evaluation La phase II comporte deux parties: phase II A et phase II B. II y a lieu d'evaluer le potentiel de bioaccumulation de l'additif et/ou de ses principaux metabolites et son influence sur la marge de securite prevue. La bioaccumulation n'est pas jugee potentiellement significative lorsque, par exemple, Kow (coefficient de partage) est < 3. Des etudes appropriees en phase II B seront generalement necessaires s'il n'est pas possible d'etablir ces marges de securite. 4.5.2.1. Phase 11 A 4.5.2.2. La phase II A a pour objectif d'identifier le risque pour l'environnement en: affinant le calcul de la ou des CPE, determinant la relation entre !'exposition, les niveaux d'additif et/ou de metabolites principaux et les effets indesirables a court terme sur des especes animales et vegetales de substitution correspondantes dans le ou les milieux concernes de l'environnement, utilisant ces resultats pour determiner la valeur de la ou des concentrations sans effet prevues (CSEP). La procedure sequentielle suivante est recommandee pour determiner le risque: a) Si ce calcul n'a pas ete effectue lors de la phase I, une CPE plus fine doit etre calculee pour chaque milieu concerne de l'environnement. La verification de la CPE doit prendre en compte les elements suivants: la concentration de l'additif et/ou de ses principaux metabolites dans le fumier a la suite de !'administration de l'additif aux animaux a la dose proposee. Ce calcul doit prendre en consideration les volumes d'excretions et les taux de dosage, la dilution potentielle des matieres excretees liees a l'additif resultant du traitement normal du fumier et de son stockage avant l'epandage, !'adsorption/desorption de l'additif et de ses metabolites au sol, la persistance des residus dans le sol (DT50 and DT90): les sediments dans le cas de !'aquaculture, d'autres facteurs tels que la photolyse, !'hydrolyse, !'evaporation, la degradation dans les systemes de sedimentation au sol et dans les masses d'eau, la dilution par le labourage, etc.. La valeur de CPE la plus elevee obtenue a partir de ces calculs pour chaque milieu concerne de l'environnement doit etre retenue pour la phase II A de !'evaluation du risque. Lorsqu'une persistance elevee dans le sol (DT90 > 1 an) a des concentrations superieures a 10 g/kg de sol est prevue en conditions d'equilibre, une phase II B peut etre necessaire. b) II faut ensuite determiner les niveaux qui produisent des effets in desirables a court terme pour differents niveaux trophiques dans les milieux concernes de l'environnement (sol, eau). Ces essais doivent se conformer aux lignes directrices de l'OCDE ou a des lignes directrices eprouvees analogues. Les essais indiques pour le milieu terrestre sont: toxicite pour les lombrics (concentration letale 50 %, CLS0), phytotoxicite (concentration efficace 50 %, CES0), sur les vegetaux terrestres, effets sur les micro organismes du sol (par exemple: CE50 pour les effets sur la methanogenese et la fixation de l'azote). Pour le milieu aquatique: poisson, etude CL50 sur 96 heures; Daphnia magna, etude CES0 sur 48 heures: algues, etude CL50 et etude de toxicite pour les organismes des sediments. c) La valeur de la CSEP pour chaque milieu concerne doit etre calculee. Elle est obtenue en prenant la valeur la plus basse (a savoir le resultat chez l'espece la plus sensible) observee pour un effet indesirable I ors des essais d'ecotoxicite precites et en la divisant par un facteur de securite de 100 au moins en fonction de l'indicateur et du nombre d'especes d'essai utilise. d) Les valeurs CPE et CSEP calculees doivent etre comparees. Le rapport entre la CPE et la CSEP dependra de la nature du resultat d'essai utilise pour determiner la CSEP. II sera normalement situe entre 1 et 0, 1. Si des rapports sensiblement inferieurs sont obtenus, ii est peu probable que d'autres tests ecotoxicologiques soient necessaires sauf si une bioaccumulation est previsible. lnversement, des rapports superieurs exigeront certains essais en phase II B. Phase II B (etudes toxicologiques plus detaillees) Pour les additifs dont !'impact sur l'environnement demeure incertain apres la phase II A de !'evaluation, ii est necessaire d'effectuer des etudes plus precises de leurs effets sur les especes biologiques dans le ou les milieux concernes de l'environnement pour lesquels les etudes de la phase II A indiquent des problemes possibles. Dans ce cas, des essais supplementaires sont requis pour determiner les effets chroniques et plus specifiques sur les especes animales, vegetales et microbiennes appropriees. II est possible que la CPE ait ete surestimee dans la phase II A Pour le demontrer, ii peut etre necessaire de proceder a des mesures de concentrations dans l'environnement et de la persistance de l'additif et/ou de ses principaux metabolites dans les conditions d'emploi sur le terrain. Des essais d'ecotoxicite supplementaires appropries sont decrits dans plusieurs publications, notamment dans les lignes directrices de l'OCDE. II peut etre necessaire de prendre en consideration trois especes du milieu, les animaux, les vegetaux et les micro-organismes. Une selection rigoureuse de ces tests est requise pour faire en sorte qu'ils soient adaptes a la situation dans laquelle l'additif et/ou ses metabolites peuvent etre rejetes et disperses dans l'environnement. Untitled (6).max 2779 L'evaluation de !'incidence sur le milieu terrestre peut comporter: une etude subletale des effets sur les lombrics, d'autres etudes d'impact sur la microflore du sol, des essais de phytotoxicite sur un eventail d'especes vegetales importantes au plan economique, des etudes sur les invertebres des herbages, notamment les insectes et les oiseaux sauvages. NB: une evaluation de la toxicite chez les mammiferes peut s'averer inutile etant donne que cet aspect est susceptible d'etre etudie lors des essais de toxicite sur les mammiferes effectues pour determiner la DJA. L'evaluation de !'incidence sur le milieu aquatique peut comporter: des essais de toxicite chronique sur les organismes aquatiques les plus sensibles identifies dans la phase II A, par exemple, les essais aux premiers stades de la vie des poissons, l'essai de reproduction des daphnies, les essais sur les algues sur 72 heures et une etude de bioaccumulation, lorsqu'il n'est pas possible de fixer une marge de securite adequate entre les valeurs de la CPE et la CSEP, ii y a lieu de definir des mesures de limitation efficaces pour attenuer !'incidence sur l'environnement. 5. Chapitre V - Modele de monographie 5.1. /dentite de /'additif 5.1.1. Denomination ou denominations commerciales proposees. 5.1.2. Type d'additif en fonction de l'effet principal. Tout autre emploi de la substance active doit etre precise. 5.1.3. Composition qualitative et quantitative (substance active, autres composants, impuretes, variabilite d'un lot a l'autre). Si la substance active est un melange de composants actifs, chacun d'eux devant etre clairement definissable, les principaux composants doivent etre decrits separement avec !'indication de leur proportion dans le melange. 5.1 .4. Etat physique, distribution granulometrique, forme des particules, densite, masse volumique apparente; pour les liquides: viscosite, tension superficielle. 5.1.5. Procede de fabrication, y compris tout traitement specifique eventuel. 5.2. Specifications concernant la substance active 5.2.1. Denomination generique, denomination chimique selon la nomenclature UICPA, autres denominations et abreviations generiques internationales. Numero CAS (Chemical Abstract Service Number). 5.2.2. Formule developpee, formule brute et poids moleculaire. S'il s'agit de produits de fermentation, composition qualitative et quantitative des principaux composants, origine microbienne (denomination et lieu de la collection de culture ou la souche est deposee). 5.2.3. Purete. Composition qualitative et quantitative des substances actives et des impuretes chimiques et des substances toxiques qui s'y rattachent, confirmation de !'absence d'organismes de production. 5.2.4. Proprietes pertinentes. Proprietes physiques des substances chimiquement specifiees: constante de dissociation, pKa, proprietes electrostatiques, point de fusion, point d'ebullition, densite, tension de vapeur, solubilite dans l'eau et les solvants organiques, Kow et Koc, spectre de masse et d'absorption, donnees RMN, isomeres eventuels et toute autre propriete physique pertinente. 5.3. Proprietes physico-chimiques, technologiques et biologiques de /'additif 5.3.1. Stabilite de l'additif expose aux elements du milieu environnant tels que lumiere. temperature. pH, humidite et oxygene. Proposition d'une duree de conservation. 5.3.2. Stabilite au cours de la preparation des premelanges et des aliments, notamment stabilite dans les conditions de fabrication prevues (chaleur, humidite, pression/contrainte de cisaillement, duree). Produits de degradation ou de decomposition eventuels. 5.3.3. Stabilite au cours du stockage des premelanges et des aliments traites dans les conditions definies. Proposition d'une duree de conservation. 5.3.4. Autres proprietes physico-chimiques, technologiques ou biologiques appropriees, notamment dispersibilite dans des conditions favorables afin de former et conserver des melanges homogenes dans les premelanges et les aliments, proprietes anti-poussiereuses et antistatiques, dispersibilite dans les liquides. 5.4. Methodes de contro/e 5.4.1. Description des methodes appliquees pour etablir les criteres enonces aux points 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 et 2.3.4. 5.4.2. Description des methodes d'analyse qualitative et quantitative destinees a identifier et mesurer le residu marqueur de la substance active dans les tissus cibles et les produits animaux. Untitled (6).max 2780 5.4.3. Si lesdites methodes ont ete publiees, ii suffira d'indiquer les references bibliographiques et de fournir les tires a part correspondants. 5.4.4. Informations sur les conditions optimales de stockage pour les etalons. S.S. Proprietes biologiques de l'additif 5.5.1. Pour les coccidiostatiques et autres substances medicamenteuses, indication des effets prophylactiques (par exemple: morbidite, mortalite, nombre d'oocystes et notation des lesions). 5.5.2. Pour les additifs zootechniques autres que ceux vises au point 5.5.1, indication des effets sur la ration alimentaire, le poids corporel, la conversion alimentaire, la qualite et le rendement des produits et de tout autre parametre ayant un effet positif pour l'animal, l'environnement, le producteur ou le consommateur. 5.5.3. Pour les additifs technologiques, les effets technologiques correspondants. 5.5.4. Effets indesirables, centre-indications ou avertissements eventuels (animal cible, consommateur, environnement), y compris les interactions biologiques, avec leur justification. Toute DJA ou LMR eventuelle fixee pour d'autres emplois de la substance active doit etre precisee. 5.6. Indication qualitative et quantitative des residus dons /es tissus cib/es eventue//ement presents dons /es produits d'origine animale dons /es conditions d'emploi envisagees 5. 7. La OJA, /es LMR fixees et /e de/ai d'attente doivent etre indiques s'il ya lieu 5.8. Autres caracteristiques pertinentes pour /'identification de /'additif 5. 9. Conditions d'utilisation 5.10. Date 6. Chapitre VI - Fiche signaletique 1. /dentite de /'additif 1.1. Type d'additif 1.2. Etat physique 1.3. Composition qualitative et quantitative 1.4. Methode d'analyse de l'additif et des residus 1.5. Numero d'enregistrement communautaire (numero CE) 1.6. Em ball age 2. Specifications concernant la substance active 2.1. Denomination generique, denomination chimique, numero CAS Denomination generique Denomination chimique (UICPA) Numero CAS 2.2. Formule brute 3. Proprietes physico-chimiques, technologiques et biologiques de /'additif 3.1. Stabilite de l'additif 3.2. Stabilite au cours de la preparation des premelanges et des aliments 3.3. Stabilite au cours du stockage des premelanges et des aliments 3.4. Autres proprietes 4. Conditions d'utilisation 4.1. Espece ou categorie d'animaux, ige maximal si precise 4.2. Teneur minimale et maximale dans les aliments 4.3. Centre-indications, interactions 4.4. Avertissements 5. Personne responsable de la mise en circulation 5.1. Norn 5.2. Adresse 5.3. Numero d'enregistrement Untitled (6).max 2781 6. Fabricant 6.1. Norn 6.2. Adresse 6.3. Numero d'autorisation ou numero d'enregistrement attribue a l'etablissement ou a l'intermediaire 6.4. Date 7. Chapitre VII - Renouvellement de l'autorisation d'additifs dont l'autorisation est liee a une personne responsable de leur mise en circulation 1. Genera/ites Un dossier et une monographie actualises doivent etre etablis conformement aux lignes directrices les plus recentes, et une liste reprenant toutes les variations de tout type survenues depuis l'autorisation de mise en circulation ou le dernier renouvellement doit etre fournie. II y a lieu de confirmer que la monographie et le dossier de securite ont ete adaptes de maniere a reprendre toutes les informations nouvelles qui concernent l'additif ou sont desormais requises a la suite des modifications des presences lignes directrices. Des informations doivent egalement etre fournies sur la situation en matiere d'autorisations au plan mondial et sur le volume des ventes. 2. ldentite de la substance active et de /'additif II y a lieu d'apporter la preuve que l'additif n'a pas ete modifie ou que sa composition, sa purete ou son activite n'ont pas ete modifiees par rapport a l'additif auto rise. Toute modification du procede de fabrication doit etre signalee. 3. Efficacite II y a lieu d'apporter la preuve que l'additif conserve l'efficacite revendiquee dans les conditions de production animale courantes dans l'Union europeenne au moment de la demande de renouvellement de l'autorisation. Ces informations doivent comporter une description de !'experience generale acquise dans !'utilisation de l'additif et le contr61e des resultats obtenus. 4. Microbiologie II convient d'accorder un interet particulier au developpement eventuel d'une resistance aux agents antimicrobiens lors d'une utilisation a long terme dans les conditions pratiques d'utilisation. Les essais doivent etre realises sur le terrain dans des exploitations ou l'additif a ete utilise regulierement pendant une periode aussi longue que possible. Une selection de bacteries intestinales courantes doit etre utilisee comme organismes d'essai et doit comporter les organismes gram positifs et gram negatifs endogenes et exogenes pertinents. Si les essais indiquent une modification du profil de resistance par rapport aux chiffres initiaux, la resistance croisee aux antibiotiques correspondants utilises dans le traitement des maladies infectieuses chez l'homme et l'animal doit etre etudiee sur les bacteries resistantes. Les antibiotiques appartenant au meme groupe que l'additif sont les plus importants, mais l'essai doit egalement porter sur d'autres groupes d'antibiotiques. Les resultats des programmes de surveillance appropries doivent etre mentionnes. 5. Securite II y a lieu d'apporter la preuve que, dans l'etat actuel des connaissances, l'additif reste sur pour les especes cibles, les consommateurs, les exploitants et l'environnement dans les conditions d'utilisation autorisees. II ya lieu de presenter une mise a jour du dossier de securite qui porte sur la periode ecoulee depuis la mise en circulation ou le dernier renouvellement et fournit des informations sur les points suivants: rapports sur les effets indesirables, y compris les accidents (effets inconnus auparavant, effets graves de tout type, incidence accrue des effets connus), pour les animaux cibles, les exploitants et l'environnement. Le rapport sur l'effet indesirable doit mentionner la nature de l'effet, le nombre de personnes/d'animaux touches, l'issue, les conditions d'utilisation, !'evaluation du lien de causalite, rapports sur les interactions et les contaminations croisees inconnues auparavant, donnees provenant du contr61e des residus, s'il y a lieu, toute autre information concernant la securite de l'additif. L'absence d'information complementaire sur un de ces facteurs doit etre clairement motivee. 8. Chapitre VIII - Nouveau demandeur recourant a la premiere autorisation d'un additif dont l'autorisation est liee a une personne responsable de sa mise en circulation L'evaluation des donnees fournies pour l'autorisation initiale pouvant etre jugee fiable, un dossier etabli en vue d'une demande en application de !'article 9 C, paragraphe 3, doit uniquement satisfaire aux exigences visees ci-apres, Untitled (6).max 2782 A cet effet, un additif peut etre considere comme identique lorsque la composition qualitative et quantitative et la purete des composants actifs et inactifs sont essentiellement identiques et que la preparation et les conditions d'utilisation sont semblables. Pour ces produits, ii ne sera normalement pas necessaire de recommencer les etudes pharmacologiques, toxicologiques et d'efficacite, et ii est possible de deposer une demande abregee. Celle-ci doit comporter des rapports d'experts. Un chapitre II complet et une monographie doivent etre remis. Des donnees indiquant que les specifications des caracteristiques physiques et chimiques de l'additif sont essentiellement semblables a celles du produit connu. II y a lieu de confirmer que de nouvelles connaissances scientifiques reprises dans les ouvrages disponibles concernant l'additif n'ont pas modifie !'evaluation initiale de l'efficacite depuis l'autorisation de mise en circulation de l'additif initial. II convient d'accorder un interet particulier au developpement eventuel d'une resistance aux agents antimicrobiens lors d'une utilisation a long terme de la substance active dans les conditions pratiques d'utilisation. Les essais doivent etre realises sur le terrain dans des exploitations ou la substance active a ete utilisee regulierement pendant une periode aussi longue que possible. Une selection de bacteries intestinales courantes doit etre utilisee comme organismes d'essai et doit comporter les organismes gram positifs et gram negatifs endogenes et exogenes pertinents. Si les essais indiquent une modification du profil de resistance par rapport aux chiffres initiaux, la resistance croisee aux antibiotiques correspondants utilises dans le traitement des maladies infectieuses chez l'homme et l'animal doit etre etudiee sur les bacteries resistances. Les antibiotiques appartenant au meme groupe que l'additif sont les plus importants, mais l'essai doit egalement porter sur d'autres groupes d'antibiotiques. II y a lieu d'apporter la preuve que, dans l'etat actuel des connaissances reprises dans les ouvrages de reference disponibles, l'additif reste sur pour les especes cibles, les consommateurs, les exploitants et l'environnement dans les conditions d'utilisation autorisees. La conformite du delai d'attente a la LMR doit etre etablie. Reglement ministeriel du 14 aout 2002 fixant le calendrier des vacances et conges dans l'enseignement musical pour l'annee scolaire 2003/2004 et 2004/2005. La Ministre de la Culture, de /'Enseignement superieur et de la Recherche Vu le reglement grand-ducal du 25 octobre 2001 modifiant le reglement grand-ducal du 25 septembre 1998 fixant les conditions de formation, d'admission aux emplois et de remuneration des charges de cours des etablissements d'enseignement musical du secteur communal ; Arrete: Art. 1er. Le calendrier des vacances et conges dans l'enseignement musical pour les annees scolaires 2003/2004, 2004/2005 est fixe comme suit : Annee sco/aire 2003/2004 L'annee scolaire commence le lundi 15 septembre 2003 et finit le jeudi 15 juillet 2004. 1. Le conge de la Toussaint commence le dimanche 26 octobre 2003 et finit le dimanche 2 novembre 2003. 2. Les vacances de Noel commencent le dimanche 21 decembre 2003 et finissent le dimanche 4 janvier 2004. 3. Le conge de Carnaval commence le dimanche 22 fevrier 2004 et finit le dimanche 29 fevrier 2004. 4. Les vacances de Paques commencent le dimanche 4 avril 2004 et finissent le dimanche 18 avril 2004. 5. Jour ferie legal : le samedi 1er mai 2004. 6. Jour de conge pour !'Ascension: le jeudi 20 mai 2004. 7. Le conge de la Pentecote commence le dimanche 30 mai 2004 et finit le dimanche 6 juin 2004. 8. Jour de conge pour la celebration publique de l'anniversaire de SAR le Grand-Due : le mercredi 23 juin 2004. 9. Les vacances d'ete commencent le vendredi 16 juillet 2004 et finissent le mardi 14 septembre 2004. Annee scolaire 2004/2005 L'annee scolaire commence le mercredi 15 septembre 2004 et finit le vendredi 15 juillet 2005. 1. Le conge de la Toussaint commence le dimanche 31 octobre 2004 et finit le dimanche 7 novembre 2004. 2. Les vacances de Noel commencent le dimanche 19 decembre 2004 et finissent le dimanche 2 janvier 2005.