Orden APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan líneas directrices para la evaluación de los aditivos en la alimentación animal

ORDEN APA/273/2002, de 31 de enero, por la que se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal. La disposici�n final primera del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal, faculta al Ministro de Agricultura, Pesca y Alimentaci�n, previo informe favorable del Ministerio de Sanidad y Consumo, para dictar, en el �mbito de sus competencias, las disposiciones necesarias para su aplicaci�n y, en especial, para adaptar el contenido de su anexo a las correspondientes modificaciones de la normativa comunitaria, en funci�n de los avances de los conocimientos cient�ficos y t�cnicos. De acuerdo con ello, la presente Orden incorpora al ordenamiento jur�dico la Directiva 2001/79/CE, de la Comisi�n, de 17 de septiembre, por la que se modifica la Directiva 87/153/CEE, del Consejo, por la que se fijan l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal. La resistencia bacteriana a los antibi�ticos, causada por su utilizaci�n como aditivos en la alimentaci�n animal, va en aumento y constituye un problema fundamental para la salud p�blica. Por ello, es preciso complementar las directrices para aditivos distintos de los microorganismos y las enzimas, con objeto de incluir en el expediente de autorizaci�n de aditivos para la alimentaci�n animal una evaluaci�n del riesgo de selecci�n o transferencia de la resistencia a los antibi�ticos y de cualquier aumento de la persistencia y excreci�n de pat�genos intestinales, con el fin de garantizar la inocuidad de dichos aditivos. Asimismo, se evidencia la necesidad de evaluar las repercusiones medioambientales de los aditivos de los piensos incluyendo, en las directrices mencionadas, criterios de evaluaci�n del riesgo medioambiental. Del mismo modo, en las directrices se a�ade mayor informaci�n sobre la manera en que los trabajadores y los utilizadores pueden verse expuestos a los aditivos. En la elaboraci�n de la presente Orden han sido consultados los sectores afectados y las Comunidades Aut�nomas. Esta disposici�n ha sido informada favorablemente por la Comisi�n Interministerial para la Ordenaci�n Alimentaria. En su virtud, previo informe favorable del Ministerio de Sanidad y Consumo, dispongo: Art�culo �nico. Sustituci�n del anexo del Real Decreto 1329/1995. Se sustituye el anexo del Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal por el anexo de la presente disposici�n. Disposici�n final �nica. Entrada en vigor. La presente Orden entrar� en vigor el d�a siguiente al de su publicaci�n en el "Bolet�n Oficial del Estado". Madrid, 31 de enero de 2002. ARIAS CA�ETE ANEXO Parte I: Aditivos distintos de los microorganismos y las enzimas Consideraciones generales Las presentes l�neas directrices constituyen una gu�a para la confecci�n de los expedientes de las sustancias y preparados en relaci�n a los que se solicita autorizaci�n para su uso como aditivos en la alimentaci�n del animal, o para solicitar autorizaci�n para un nuevo empleo de un aditivo ya autorizado. En estas l�neas directrices, el t�rmino "aditivo" se refiere a las sustancias qu�micamente activas especificadas o a los preparados que contengan sustancias activas, en la forma en que esas sustancias son incorporadas a las premezclas y a los piensos. Los expedientes deber�n permitir evaluar los aditivos de conformidad con los conocimientos actuales y comprobar que responden a los principios fundamentales que requiere para su autorizaci�n el art�culo 4 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci�n de los animales. Los expedientes relativos a aditivos que contengan o est�n constituidos por organismos modificados gen�ticamente seg�n lo dispuesto por la Ley 15/1994, de 3 de junio, por la que se establece el r�gimen jur�dico, utilizaci�n confinada, liberaci�n voluntaria y comercializaci�n de organismos gen�ticamente modificados, contendr�n, adem�s de la informaci�n requerida por esta norma, la informaci�n adicional especificada en el apartado 1 del art�culo 6 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci�n de los animales. Los expedientes contendr�n informes detallados de todos los estudios realizados, presentados seg�n el orden y la numeraci�n propuestos en estas directrices. Asimismo, contendr�n referencias y copias de todos los datos cient�ficos publicados pertinentes para la evaluaci�n del aditivo. Deber� haber una versi�n electr�nica del expediente disponible. Los estudios estar�n dirigidos a demostrar que el uso del aditivo es seguro en relaci�n con: a) Las especies diana, en los niveles propuestos para la incorporaci�n en los piensos ; b) Para las personas que, al manejar el aditivo, ya sea en forma pura o incorporado a las premezclas o los piensos, est�n expuestas al aditivo a trav�s de las v�as respiratorias o por contacto con otras gl�ndulas mucosas, los ojos o la piel ; c) Para los consumidores que ingieren alimentos procedentes de animales a los que se ha administrado el aditivo y que podr�an contener restos del aditivo o de sus metabolitos ; en general, esto se asegurar� por medio del establecimiento de plazos de retirada y l�mites m�ximos de residuos (LMR) ; d) Para los animales y las personas a trav�s de la selecci�n y la difusi�n de genes resistentes a los agentes antimicrobianos ; e) En relaci�n con los efectos sobre el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a trav�s de los excrementos de los animales. Como norma general, deber�n presentarse los estudios tendentes a establecer la identidad, las condiciones de empleo, las propiedades fisicoqu�micas, los m�todos de control y la eficacia del aditivo as� como los efectos biol�gicos y toxicol�gicos de su evoluci�n metab�lica y sus residuos en las especies diana. Cuando el aditivo se destine a una categor�a de animales pertenecientes a una especie determinada, deber�n realizarse estudios relativos a la eficacia y a los residuos con esa misma categor�a. Los estudios necesarios para evaluar los riesgos para la salud humana y el medio ambiente depender�n fundamentalmente del tipo de aditivo y de las circunstancias de su empleo. A este respecto, no se aplicar� ninguna norma estricta. En caso necesario, se requerir� informaci�n adicional. Deber� justificarse la omisi�n en el expediente de cualquiera de los datos previstos en las presentes l�neas directrices. En particular, s�lo se podr� prescindir de estudios sobre el car�cter mutag�nico y carcinog�nico y la toxicidad reproductiva si de la composici�n qu�mica, la experiencia pr�ctica u otras consideraciones se deriva que es razonable excluir estos efectos. Los estudios se realizar�n y presentar�n de conformidad con las normas de calidad adecuadas (por ejemplo, las pr�cticas correctas de laboratorio descritas en el Real Decreto 2043/1994, de 14 de octubre, relativo a la inspecci�n y verificaci�n de buenas pr�cticas de laboratorio). Se presentar�n informes de expertos en relaci�n con la calidad, la eficacia y la seguridad. Sus autores, que estar�n debidamente cualificados y ser�n expertos reconocidos en el �mbito en cuesti�n, no podr�n participar personalmente en la realizaci�n de las pruebas incluidas en el expediente. Los informes incluir�n una evaluaci�n cr�tica de la documentaci�n suministrada por el solicitante ; un resumen objetivo no ser� suficiente. La determinaci�n de las propiedades fisicoqu�micas, toxicol�gicas y ecotoxicol�gicas se llevar� a cabo utilizando los m�todos fijados en el Real Decreto 363/1995, de 10 de marzo, por el que se aprueba el Reglamento sobre notificaci�n de sustancias nuevas y clasificaci�n, envasado y etiquetado de sustancias peligrosas, o por medio de m�todos internacionalmente reconocidos por organismos cient�ficos. El uso de m�todos distintos de los mencionados deber� justificarse debidamente. Los expedientes contendr�n un resumen apropiado, una propuesta de anexo y, de forma optativa, una monograf�a. Los expedientes relativos a los antibi�ticos, los coccidiost�ticos y otras sustancias medicamentosas, y a los factores de crecimiento, se acompa�ar�n de una monograf�a conforme al modelo de la secci�n V, que permita identificar y caracterizar el aditivo en cuesti�n, de conformidad con el art�culo 3 del Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre los aditivos en la alimentaci�n de los animales. Para todos los aditivos se suministrar� una ficha descriptiva conforme al modelo de la secci�n VI. No siempre ser� necesario someter los aditivos destinados exclusivamente a la alimentaci�n de animales de compa��a a pruebas de toxicidad cr�nica, mutag�nesis, toxicidad reproductiva carcinog�nesis tan exhaustivas como las requeridas para los aditivos destinados a la alimentaci�n de animales de abasto, de los que se obtienen productos destinados al consumo humano. No se requieren estudios relativos a los residuos en relaci�n con los animales de compa��a. El estudio de la evoluci�n metab�lica del aditivo en los animales diana destinados a la producci�n de alimentos y en las especies de laboratorio utilizadas para las pruebas de toxicidad se considera necesario a fin de: a) Asegurar que haya una informaci�n adecuada en relaci�n con la toxicidad del aditivo principal y de cualquier metabolito que se forme en las especies a las que pueda estar expuesto el consumidor. A este fin, es importante llevar a cabo una comparaci�n de las transformaciones metab�licas del aditivo en las especies animales utilizadas para el consumo humano y en las pruebas de toxicidad realizadas en el laboratorio ; b) Identificar y cuantificar los residuos marcadores adecuados, as� como los plazos de retirada del producto final. �ndice 1. Cap�tulo I: Resumen de los datos del expediente. 2. Cap�tulo II: Identidad, caracter�sticas y condiciones de empleo del aditivo ; m�todos de control. 2.1 Identidad del aditivo. 2.2 Caracterizaci�n de la(s) sustancia(s) activa(s). 2.3 Caracterizaci�n del aditivo: propiedades fisicoqu�micas y tecnol�gicas. 2.4 Condiciones de empleo del aditivo. 2.5 M�todos de control. 3. Cap�tulo III: Estudios sobre la eficacia del aditivo. 3.1 Estudios relativos a los efectos en los piensos. 3.2 Estudios de los efectos en los animales. 3.3 Estudios de la calidad de los productos animales. 3.4 Estudios de los efectos sobre las caracter�sticas de los residuos de origen animal. 4. Cap�tulo IV: Estudios sobre la seguridad de empleo del aditivo. 4.1 Estudios sobre las especies diana. 4.2 Estudios con animales de laboratorio. 4.3 Evaluaci�n de la seguridad para el consumo humano. 4.4 Evaluaci�n de la seguridad de los trabajadores. 4.5 Evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente. 5. Cap�tulo V: Modelo de monograf�a. 5.1 Identidad del aditivo. 5.2 Caracter�sticas de la sustancia activa. 5.3 Propiedades fisicoqu�micas, tecnol�gicas y biol�gicas del aditivo. 5.4 M�todos de control. 5.5 Propiedades biol�gicas del aditivo. 5.6 Indicaci�n cualitativa y cuantitativa de eventuales residuos encontrados en productos de origen animal despu�s de haber seguido las condiciones de empleo del aditivo previstas. 5.7 Si procede, se proporcionar�n el valor IDA, los LMR establecidos y el periodo de espera. 5.8 Otras caracter�sticas pertinentes para la identificaci�n del aditivo. 5.9 Condiciones de uso. 5.10 Fecha. 6. Cap�tulo VI: Modelo de ficha descriptiva. 7. Cap�tulo VII: Renovaci�n de la autorizaci�n de los aditivos cuya autorizaci�n est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci�n. 8. Cap�tulo VIII: Nueva solicitud basada en la primera autorizaci�n de un aditivo cuya autorizaci�n est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci�n. 1. Cap�tulo I: Resumen de los datos del expediente. El resumen seguir� el orden establecido en las directrices y en las diferentes partes har� referencia a las p�ginas pertinentes del expediente. Contendr� una propuesta que cubra todas las condiciones para la autorizaci�n solicitada. 2. Cap�tulo II: Identidad, caracter�sticas y condiciones de empleo del aditivo ; m�todos de control. 2.1 Identidad del aditivo. 2.1.1 Nombre(s) del propietario propuesto. 2.1.2 Tipo de aditivo seg�n su funci�n principal. Si es posible, se incluir�n pruebas del/de los modo(s) de acci�n. Se especificar� cualquier otro uso de la sustancia activa. 2.1.3 Composici�n cuantitativa y cualitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas, variaci�n de un lote a otro). Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, deber�n describirse por separado los principales, indic�ndose su proporci�n en la mezcla. 2.1.4 Estado f�sico, granulometr�a, forma de las part�culas, densidad, densidad aparente ; para l�quidos: viscosidad, tensi�n superficial. 2.1.5 Procedimiento de fabricaci�n. Eventuales tratamientos espec�ficos. 2.2 Caracterizaci�n de la sustancia o sustancias activas. 2.2.1 Denominaci�n gen�rica, denominaci�n qu�mica conforme a la nomenclatura de la UIQPA (Uni�n Internacional de Qu�mica Pura y Aplicada), otras denominaciones y abreviaturas gen�ricas internacionales. N�mero CAS (Chemical Abstract Service Number). 2.2.2 F�rmula desarrollada, f�rmula molecular, peso molecular. Sustancias activas resultado de un proceso de fermentaci�n:origen microbiano (nombre y lugar de la colecci�n de cultivos reconocida como autoridad internacional de dep�sito donde se encuentre depositada la cepa, si es posible una colecci�n de la Uni�n Europea, n�mero de registro y todas las propiedades morfol�gicas, fisiol�gicas, gen�ticas y moleculares pertinentes para su identificaci�n). En el caso de cepas modificadas gen�ticamente, se proporcionar� informaci�n relativa a la modificaci�n gen�tica en cuesti�n. 2.2.3 Pureza, identificaci�n y cualificaci�n de las impurezas qu�micas y microbianas y de las sustancias t�xicas existentes, confirmaci�n de la ausencia de organismos de producci�n. 2.2.4 Propiedades pertinentes.-Propiedades f�sicas de las sustancias qu�micamente definidas: constante de disociaci�n, valores de pKa, propiedades electrost�ticas, punto de fusi�n, punto de ebullici�n, densidad, presi�n de vapor, solubilidad en agua y en disolventes org�nicos, Kow y Koc, espectro de masa y de absorci�n, datos relativos al NMR, posibles is�meros y cualquier otra propiedad f�sica pertinente. 2.2.5 Procedimientos de obtenci�n y purificaci�n, medios empleados y, para los productos de fermentaci�n, variaci�n en la composici�n de los lotes. 2.3 Caracterizaci�n del aditivo: propiedades fisicoqu�micas y tecnol�gicas. 2.3.1 Estabilidad de cada f�rmula del aditivo respecto a la exposici�n a agentes atmosf�ricos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad, el ox�geno y el material de envasado. Per�odo de validez para su comercializaci�n. 2.3.2 Estabilidad de cada f�rmula del aditivo durante la preparaci�n y el almacenamiento de las premezclas y los piensos, en particular, estabilidad frente a los procesos operacionales y las condiciones de almacenaje previstos (calor, humedad, esfuerzo de cizallamiento, tiempo y material de envasado). Posible degradaci�n o descomposici�n de los productos. Per�odo de validez del aditivo. 2.3.3 Otras propiedades fisicoqu�micas y tecnol�gicas pertinentes para la obtenci�n y conservaci�n de mezclas homog�neas en las premezclas y en los piensos, propiedades electrost�ticas y relativos a la formaci�n de polvo y capacidad de dispersi�n de los l�quidos. 2.3.4 Incompatibilidades o interacciones previstas con piensos, excipientes, otros aditivos aprobados o medicamentos. 2.4 Condiciones de empleo del aditivo. 2.4.1 Los aditivos que tengan efectos tecnol�gicos y zoot�cnicos importantes deben cumplir los requisitos de ambas solicitudes. Las solicitudes relativas a cada aditivo deber�n identificarse y justificarse. 2.4.2 Empleo tecnol�gico propuesto en la fabricaci�n de piensos o, en su caso, de materias primas. 2.4.3 Empleos previstos en la alimentaci�n animal (por ejemplo, especies o categor�as de animales, grupo de edad o fase de producci�n del animal, tipo de pienso y contraindicaciones). 2.4.4 M�todos y niveles propuestos de inclusi�n en premezclas y piensos, o, en su caso, materias primas, expresados como porcentaje del aditivo y sustancias qu�micamente especificadas en t�rminos de peso en premezclas, piensos o, en su caso, materias primas, incluida la dosis propuesta en el pienso final y la duraci�n propuesta para la administraci�n y, en su caso, el plazo de retirada. 2.4.5 Se proporcionar�n datos sobre otros empleos conocidos de la sustancia activa (por ejemplo en alimentos, medicina humana o veterinaria, agricultura e industria). 2.4.6 La ficha de datos de seguridad propuesta de acuerdo con las disposiciones del Real Decreto 1078/1993, de 2 de julio, por el que se aprueba el Reglamento sobre clasificaci�n, envasado y etiquetado de preparados peligrosos, y, en su caso, las medidas propuestas para la prevenci�n de los riesgos laborales y los medios propuestos de protecci�n durante los procesos de fabricaci�n, manipulaci�n, utilizaci�n y eliminaci�n. 2.5 M�todos de control. 2.5.1 Descripci�n de los m�todos empleados para establecer los criterios enunciados en los puntos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y 2.3.4. 2.5.2 Descripci�n de los m�todos de an�lisis cualitativo y cuantitativo utilizados en el control rutinario de la sustancia activa en las premezclas y los piensos. Este m�todo deber� validarse con una prueba del anillo en la que participen por lo menos cuatro laboratorios o se validar� internamente de acuerdo con las directrices internacionales armonizadas para la validaci�n interna de m�todos de an�lisis1 en relaci�n con los siguientes par�metros: aplicabilidad, selectividad, calibraci�n, exactitud, precisi�n, intervalo, l�mite de detecci�n, l�mite de cualificaci�n sensitiva, robustez y practicabilidad. Deber�n proporcionarse pruebas de que estas caracter�sticas han sido evaluadas (2.5.4). 2.5.3 Descripci�n de los m�todos de an�lisis cualitativo y cuantitativo utilizados para determinar el residuo o residuos marcadores2 de la sustancia activa en los tejidos o los productos animales en cuesti�n. 2.5.4 Los m�todos mencionados en los puntos 2.5.2 y 2.5.3 deben ir acompa�ados de informaci�n relativa al m�todo de muestreo aplicado, el porcentaje de recuperaci�n, la especificidad, la exactitud, los l�mites de detecci�n, los l�mites de cuantificaci�n y el m�todo de validaci�n utilizado. Los patrones de referencia de la sustancia activa y del/de los residuo(s) marcador(es) deben estar disponibles, as� como informaci�n relativa a las condiciones de almacenamiento �ptimas para estos patrones de referencia. A la hora de concebir los m�todos se debe tener en cuenta que los l�mites de cuantificaci�n deben ser inferiores a los LMR. Adem�s, debe tenerse en cuenta su idoneidad para realizar an�lisis rutinarios. 1 Method Validation-A Laboratory Guide, EURACHEM Secretariat, Laboratory of the Government Chemist, Teddington, UK, 1996. 2 El residuo marcador es un residuo cuya concentraci�n se encuentra en una relaci�n conocida con el �ndice en el que la concentraci�n total de residuos en el tejido en cuesti�n sobrepasa el LMR. 3. Cap�tulo III: Estudios sobre la eficacia del aditivo. 3.1 Estudios relativos a los efectos en los piensos.-Estos estudios tendr�n por objeto los aditivos tecnol�gicos, tales como los agentes antioxidantes, conservantes, aglutinantes, emulsionantes, estabilizadores, gelificantes, modificadores de pH, etc., que se destinen a mejorar o estabilizar las caracter�sticas de las premezclas y de los piensos pero que no tienen efectos biol�gicos directos en los productos de origen animal. Todas las actividades o efectos del aditivo que se presenten deber�n estar justificados a trav�s de informaci�n cient�fica. Deber� probarse la eficacia del aditivo por medio de los criterios adecuados establecidos en m�todos reconocidos aceptables en las condiciones de empleo previstas en comparaci�n con piensos de control adecuados. Estos estudios se elaborar�n y se realizar�n de modo que permitan una evaluaci�n estad�stica. Se proporcionar� informaci�n completa sobre las sustancias activas, los preparados, las premezclas y los piensos analizados, el n�mero de referencia de los lotes y las condiciones detalladas del tratamiento y las pruebas. Para cada estudio se describir�n los efectos positivos y negativos, tanto biol�gicos como tecnol�gicos. 3.2 Estudios de los efectos en los animales.-Los estudios relativos a los aditivos zoot�cnicos se realizar�n comparando cada una de las especies o las categor�as animales a las que se destine el aditivo con grupos de control negativo (sin antibi�ticos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y, eventualmente, con grupos de animales a los que se administran piensos que contengan aditivos aprobados en la UE, de reconocida eficacia en las dosis recomendadas (control positivo). Los animales utilizados estar�n sanos y formar�n preferiblemente un grupo homog�neo. Los estudios permitir�n evaluar la eficacia del aditivo de acuerdo con las pr�cticas ganaderas de la UE. En la medida de lo posible, los protocolos utilizados en todas las pruebas tendr�n el mismo dise�o, a fin de que, en su caso, se pueda probar la homogeneidad de los datos y se puedan utilizar �stos (si las pruebas as� lo indican) para una evaluaci�n estad�stica. No se recomienda ning�n m�todo en particular, al permitirse la flexibilidad en la elecci�n de criterios cient�ficos al dise�ar y realizar los estudios. El dise�o experimental utilizado se justificar� de acuerdo con el empleo propuesto del aditivo e incluir� consideraciones relativas a su idoneidad estad�stica. 3.2.1 En relaci�n con los coccidiost�ticos y otras sustancias medicamentosas.-Deber� atenderse, en primer lugar, a la comprobaci�n de los efectos espec�ficos (por ejemplo, especies controladas, fases afectadas del ciclo vital) y, especialmente, a las propiedades profil�cticas (por ejemplo, morbilidad, mortalidad, n�mero de ooquistes y calificaci�n de las lesiones). Se adjuntar� informaci�n sobre la eficacia nutritiva y sobre el crecimiento de los animales. Los datos sobre la eficacia requeridos hacen referencia a tres tipos de investigaci�n de los animales diana: a) Experimentos controlados en jaulas en bater�a (infecciones simples y compuestas) ; b) Estudios controlados en corral (simulaci�n de las condiciones de empleo) ; c) Estudios de campo controlados (condiciones de empleo reales). Simult�neamente, y si ello fuera pertinente, en las pruebas de eficacia se registrar� informaci�n adicional a fin de facilitar una evaluaci�n de las interferencias en el crecimiento y en la transformaci�n de los piensos (aves de abasto, gallinas ponedoras y conejos) y los efectos en la fertilidad y fecundidad de los huevos (aves de cr�a). 3.2.2 En relaci�n con otros aditivos zoot�cnicos.-Se facilitar� informaci�n sobre los efectos en la alimentaci�n, el crecimiento, la eficacia nutritiva (preferiblemente sobre una base s�lida), la calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro par�metro que tenga efectos positivos sobre los animales, el medio ambiente, el productor o el consumidor. En su caso, los estudios incluir�n una indicaci�n de la relaci�n dosis/respuesta. 3.2.3 Condiciones experimentales.-Las pruebas se realizar�n por lo menos en dos lugares diferentes. Se describir�n por separado y proporcionar�n detalles de los controles y de cada tratamiento experimental. El protocolo de las pruebas se elaborar� cuidadosamente, teniendo en cuenta los siguientes datos descriptivos generales: 3.2.3.1 Reba�o o piara: Lugar y tama�o ; condiciones de alimentaci�n y de crianza, y m�todo de alimentaci�n ; para las especies acu�ticas, tama�o y n�mero de tanques o cisternas de la explotaci�n y calidad del agua. 3.2.3.2 Animales: especie (las especies acu�ticas destinadas al consumo humano se identificar�n mediante su nombre corriente, seguido de su denominaci�n latina o Linnean entre par�ntesis), raza, edad, sexo, m�todo de identificaci�n, fase fisiol�gica y estado general de salud. 3.2.3.3 N�mero de los grupos de experimentaci�n y de control ; n�mero de animales en cada grupo: El n�mero de animales que participan en las pruebas permitir� el an�lisis estad�stico. Se establecer�n los m�todos de evaluaci�n estad�stica. Para mostrar el efecto mencionado se proporcionar�n como m�nimo tres (3) pruebas independientes comparables a nivel de p R 0,05 en cada una de las categor�as de animales propuestas. En el caso de los rumiantes, se podr� aceptar un nivel de probabilidad m�s bajo, p R 0,10. El informe incluir� todos los animales o unidades experimentales que ya han participado en las pruebas. Se informar� de los casos que no se puedan evaluar debido a la falta o la p�rdida de informaci�n, as� como su distribuci�n en los grupos de animales clasificados. 3.2.3.4 Dietas: Descripci�n de la fabricaci�n y la composici�n cuantitativa de la dieta o dietas en t�rminos de ingredientes utilizados, nutrientes pertinentes (valores analizados) y energ�a. Registros de alimentaci�n. 3.2.3.5 Concentraci�n en los piensos de la sustancia activa (y, en su caso, de las sustancias utilizadas como elemento de comparaci�n), determinada mediante un an�lisis de control con el m�todo reconocido apropiado: N�mero de referencia de los lotes. 3.2.3.6 Fecha y duraci�n exacta de las pruebas: Fecha y tipo de los ex�menes realizados. 3.2.3.7 Estudios del establecimiento de la dosis: El objetivo de estos estudios es explicar los motivos que han conducido a afirmar que una dosis o una serie de dosis determinada(s) presenta(n) una eficacia �ptima. La determinaci�n de la dosis se har� sobre la base de un control (sin antibi�ticos, promotores del crecimiento u otras sustancias medicamentosas) y como m�nimo a tres niveles distintos de cero en los animales diana. 3.2.3.8 Se comunicar� la fecha y la ocurrencia de toda consecuencia negativa del tratamiento sobre individuos o grupos (detalles del programa de observaci�n aplicado en el estudio). 3.2.3.9 Todos los aditivos estudiados en condiciones de explotaci�n dispondr�n de pruebas cient�ficas v�lidas en relaci�n con la seguridad para el usuario, el consumidor, el animal y el medio ambiente. Si un aditivo no cumple los requisitos de seguridad de los consumidores, los estudios sobre el mismo se dise�ar�n para prevenir que los productos animales derivados de los animales de prueba se introduzcan en la cadena de alimentaci�n humana. 3.3 Estudios de la calidad de los productos animales.-En su caso, se examinar�n las caracter�sticas organol�pticas, nutritivas, higi�nicas y tecnol�gicas de los productos de origen animal. 3.4 Estudios de los efectos sobre las caracter�sticas de los residuos de origen animal.-Si el aditivo est� destinado a modificar determinadas caracter�sticas de los residuos de origen animal (por ejemplo, nitr�geno, f�sforo, olor, volumen) se exigir�n estudios que prueben estas propiedades. 4. Cap�tulo 4: Estudios sobre la seguridad de empleo del aditivo. Los estudios indicados en este cap�tulo se destinar�n a evaluar: La seguridad de empleo del aditivo para las especies diana, Los riesgos asociados con la selecci�n y transferencia de la resistencia a los antibi�ticos y el incremento de la persistencia y excreci�n de pat�genos intestinales, Los riesgos que pueda representar para el consumidor la ingesti�n de alimentos que contengan residuos del aditivo o de sus metabolitos, Los riesgos que puedan entra�ar la inhalaci�n y el contacto con las mucosas, los ojos o la piel para las personas que manipulen el aditivo puro o incorporado a las premezclas o a los piensos, Los riesgos de los efectos negativos para el medio ambiente del propio aditivo o de los productos derivados del mismo, ya sea directamente o a trav�s de los excrementos de animales. Se tendr�n en cuenta las incompatibilidades e interacciones conocidas entre el aditivo y medicamentos veterinarios y componentes de dietas pertinentes para las especies en cuesti�n. Normalmente, se requerir� la totalidad de estos estudios para todos los aditivos, a menos que la Directiva contenga exclusiones o modificaciones espec�ficas respecto a alguno. En general, se aceptar� un n�mero m�s limitado de estudios cuando se proponga ampliar la autorizaci�n de empleo a especies que se encuentren fisiol�gica y metab�licamente pr�ximas a la especie para la cual el empleo del aditivo ya est� autorizado. Este conjunto reducido de datos demostrar� la seguridad en relaci�n con las nuevas especies, as� como la ausencia de diferencias importantes en relaci�n con la evoluci�n metab�lica y los residuos en los tejidos comestibles. Se justificar� el LMR propuesto y el plazo de retirada relativo a las especies en cuesti�n. Con objeto de evaluar los riesgos para el consumidor y establecer en consecuencia los LMR y el plazo de retirada, se proporcionar� la siguiente informaci�n: La estructura qu�mica de la sustancia activa, El metabolismo de las especies diana propuestas, La naturaleza de los residuos en estas especies diana, Estudio de depleci�n de los tejidos de los residuos, Datos sobre los efectos biol�gicos de la sustancia activa y sus metabolitos. El conocimiento de la biodisponibilidad de los residuos (ligados y no ligados) podr� ser de utilidad especialmente en caso de que se produzcan muchos metabolitos y no se pueda se�alar ning�n residuo marcador (v�ase punto 4.1.3.3). Adem�s, el conocimiento de la composici�n y de las propiedades fisicoqu�micas y biol�gicas de las principales sustancias en los excrementos derivadas del aditivo es imprescindible para determinar los estudios necesarios para la evaluaci�n del riesgo de persistencia o de efectos negativos sobre el medioambiente (v�ase punto 4.5). 4.1 Estudios sobre las especies diana. 4.1.1 Pruebas de tolerancia en las especies diana/categor�as de animales.-El objetivo es determinar el margen de seguridad (es decir, el margen entre la dosis m�xima propuesta en los piensos y la dosis que provoque efectos negativos). Sin embargo, un margen de seguridad de un factor de por lo menos diez se considerar� suficiente para no requerir ninguna prueba suplementaria. Esta prueba de tolerancia deber� llevarse a cabo en las especies diana/las categor�as animales preferiblemente durante todo el per�odo de producci�n, si bien normalmente se aceptar� un per�odo de prueba de un mes. Esto requiere por lo menos la evaluaci�n de signos cl�nicos y otros par�metros para determinar efectos en la salud de los animales diana. Se incluir� un grupo de control negativo (sin antibi�ticos, promotores de crecimiento u otras sustancias medicamentosas). En funci�n del perfil toxicol�gico, tambi�n podr�n requerirse par�metros adicionales. En esta secci�n se comunicar� asimismo cualquier efecto nocivo detectado durante las pruebas de eficacia. Siempre que el producto se destine para uso en animales que pueden utilizarse para la cr�a, deber�n llevarse a cabo estudios para identificar posibles deficiencias en la funci�n reproductiva general masculina o femenina o efectos da�inos en la descendencia derivados de la administraci�n del aditivo investigado. 4.1.2 Seguridad microbiol�gica del aditivo. 4.1.2.1 Todos los estudios har�n referencia al m�s alto nivel de dosis propuesto. 4.1.2.2 Si la sustancia activa presenta actividad antimicrobiana a nivel de utilizaci�n en el pienso, se determinar� la Concentraci�n M�nima Inhibitoria (CMI) en las bacterias pat�genas y no pat�genas, end�genas y ex�genas apropiadas, de conformidad con procedimientos estandarizados. 4.1.2.3 Pruebas para determinar la capacidad del aditivo para: Inducir la resistencia cruzada a los antibi�ticos pertinentes, Seleccionar cepas bacterianas resistentes, en condiciones de campo, en las especies diana ; en caso afirmativo, se estudiar�n los mecanismos gen�ticos de transferencia de los genes resistentes. 4.1.2.4 Pruebas destinadas a determinar el efecto del aditivo: Sobre determinados pat�genos oportunistas del tracto digestivo (por ejemplo enterobacteriaceae, enterococos y clostridia), En la diseminaci�n o excreci�n de microorganismos zoon�ticos pertinentes, por ejemplo "salmonella spp", "campylobacter spp". 4.1.2.5 En caso de que la sustancia activa demuestre poseer una acci�n antimicrobiana, se efectuar�n estudios de campo para determinar la resistencia bacteriana del aditivo. 4.1.3 Estudios del metabolismo y de los residuos. 4.1.3.1 El objetivo de los estudios es: Identificar las v�as metab�licas de la sustancia activa como base para su evaluaci�n toxicol�gica, Identificar los residuos y determinar su cin�tica en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos), Identificar las sustancias excretadas como requisito previo para evaluar su impacto en el medio ambiente. En ocasiones, por ejemplo en los aditivos derivados por fermentaci�n, ser� necesario ampliar estos estudios a otras sustancias a�adidas o derivadas durante el proceso de fermentaci�n, como en el caso de la presencia de una toxicidad significativa en relaci�n con la del componente o componentes activos del aditivo. 4.1.3.2 Aspectos farmacocin�ticos: En la planificaci�n y el dise�o experimental de los estudios se debe tener en cuenta la categor�a anat�mica, fisiol�gica (edad, tipo, sexo) y zoot�cnica y las particularidades ambientales de la poblaci�n diana. En su caso, se tendr� en cuenta la influencia de la microflora del intestino o de la panza, del ciclo enterohep�tico y de la cecotrofia. El r�gimen de dosis de las pruebas ser� el mismo que el que se pretende utilizar y, en caso justificado, incluso un m�ltiplo de la mencionada dosis. La sustancia activa (incluida la sustancia etiquetada) se incorporar� a la alimentaci�n a menos que exista un motivo justificado para no hacerlo. Se requerir�n los siguientes estudios: Balance metab�lico y cin�tica del plasma/la sangre tras la administraci�n de una sola dosis a fin de evaluar el �ndice y grado de absorci�n, distribuci�n y excreci�n (orina, excrementos, branquias, bilis, aire expirado, leche o huevos), Identificaci�n de los principales (T 10 por 100) metabolitos en los excrementos ; excepto si uno de los metabolitos menos importantes (R 10 por 100) presenta inter�s toxicol�gico, Distribuci�n del material etiquetado en tejidos y productos tras la administraci�n de una sola dosis a animales que ya han alcanzado un equilibrio constante con el aditivo sin etiqueta. Los estudios mencionados en los puntos 4.1.3.1 y 4.1.3.3 incluir�n el indicador de is�topos o m�todos pertinentes alternativos. 4.1.3.3 Estudio de los residuos: Identificaci�n de los residuos (compuesto de origen, metabolitos, productos de degradaci�n, residuos ligados3) que representan m�s de un 10 por 100 del residuo total (excepto si un metabolito de menor importancia presenta inter�s toxicol�gico) en los tejidos y productos comestibles (leche, huevos) en equilibrio metab�lico, es decir, despu�s de la administraci�n de varias dosis de la sustancia etiquetada ; coeficiente del residuo marcador en relaci�n con los residuos totales, Estudio cin�tico de los residuos en los tejidos (incluidos, si procede, la leche y los huevos) durante el per�odo de depleci�n una vez logrado el equilibrio y utilizando el nivel m�s alto del perfil metab�lico propuesto, determinaci�n del tejido diana4 y del residuo marcador, Estudio de depleci�n del residuo marcador de los tejidos diana (incluidos, en su caso, la leche y los huevos) una vez eliminado el aditivo despu�s de una repetida administraci�n conforme a las condiciones de uso propuestas y que sea suficiente para alcanzar el equilibrio constante, con objeto de establecer un plazo de retirada sobre la base del LMR establecido, 3 Los residuos ligados corresponden a la fracci�n residual de tejido que no se puede extraer con medios fisicoqu�micos o biol�gicos. Proceden de la uni�n covalente de un metabolito del compuesto con macromol�culas celulares. 4 El tejido diana es el tejido comestible seleccionado para evaluar el conjunto de residuos en el animal diana. El tiempo de espera del aditivo no ser� inferior al tiempo necesario para que la concentraci�n del residuo marcador determinado en el tejido diana llegue a ser inferior al valor LMR (l�mite de confianza de 95 por 100). El establecimiento de los momentos temporales espaciados, convenientemente elegidos por referencia a la fase de depleci�n de la sustancia activa y de sus metabolitos, y estudiar por lo menos cuatro animales por momento temporal en funci�n de las especies (tama�o, variabilidad gen�tica) se considerar� requisito m�nimo5. 4.2 Estudios con animales de laboratorio.-Estos estudios analizar�n la sustancia activa por medio de m�todos de prueba estandarizados internacionalmente reconocidos de conformidad con las Directrices de la OCDE sobre detalles metodol�gicos o las disposiciones del Real Decreto 2043/1994 (BPL). Podr� ser necesario realizar estudios adicionales sobre metabolitos particulares producidos por las especies diana, si �stos no aparecen de forma significativa en las especies de prueba en el laboratorio. Adem�s, si existen datos referentes a las personas, �stos deber�n considerarse a la hora de decidir los estudios adicionales que deber�n llevarse a cabo. 4.2.1 Toxicidad aguda.-Se efectuar�n estudios de toxicidad aguda por v�a oral por lo menos con dos especies mam�feras. Si procede, se sustituir� una de las especies de laboratorio por una especie diana. No ser� necesario determinar el LD50 exacto ; normalmente, se requerir� una determinaci�n aproximada de la dosis letal m�nima. A fin de reducir el n�mero de animales necesarios y de minimizar su sufrimiento, la dosis m�xima no deber� sobrepasar los 2.000 mg/kg de peso corporal ;se recomienda aplicar m�todos alternativos (ensayo l�mite, m�todo de dosis fija, m�todo de clase t�xica aguda). Los riesgos para los trabajadores se evaluar�n mediante una serie de estudios en los que se utilizar� el producto (sustancia activa m�s excipiente en la forma en que se comercializar�). Se realizar�n estudios sobre el efecto irritante en la piel y, si los resultados son positivos, se evaluar� el efecto irritante en las membranas mucosas (por ejemplo, el ojo). Asimismo, se evaluar� el potencial alerg�nico y el potencial de sensibilizaci�n cut�nea. En caso de que el producto pueda formar polvo o neblina susceptibles de ser respirados, se realizar�n estudios sobre la toxicidad aguda por inhalaci�n del producto. 4.2.2 Estudios de genotoxicidad, incluida la mutagenicidad.-A fin de identificar sustancias activas y, si procede, sus metabolitos y sus productos de degradaci�n con propiedades mut�genas y genot�xicas, se realizar� una combinaci�n selectiva de por lo menos tres pruebas diferentes de genotoxicidad. Normalmente, la bater�a de ensayos incluir� pruebas de los sistemas procari�tico y eucari�tico, incluidos los sistemas de ensayo in vitro e in vivo en mam�feros. Si procede, las pruebas se llevar�n a cabo con y sin activaci�n metab�lica mam�fera. Se justificar� la elecci�n de las pruebas en t�rminos de fiabilidad para evaluar los efectos genot�xicos en rela ci�n con diversos aspectos gen�ticos a nivel de gen, cromosoma y genoma. En funci�n de los resultados de las pruebas, del perfil toxicol�gico general de la sustancia y del uso previsto, podr� indicarse la conveniencia de efectuar ex�menes complementarios. Los ensayos se realizar�n de conformidad con procedimientos establecidos, actualizados y validados. Si el objetivo del ensayo es la m�dula �sea, en caso de que el resultado sea negativo se requerir� una prueba de la exposici�n de las c�lulas a la sustancia de ensayo. 5 Para determinar el tiempo de espera, se sugieren las siguientes cantidades m�nimas de animales sanos muestreados en relaci�n con cada matanza o momento temporal: Reses lactantes: Ocho, incluidos los animales de la segunda lactancia y las lactancias subsiguientes (cuatro reses de alto rendimiento en una fase temprana de lactancia y cuatro reses de bajo rendimiento en una fase tard�a de lactancia), Otros animales de gran tama�o, cuatro por per�odo de muestreo, Aves de corral, seis por per�odo de muestreo, Aves ponedoras, diez huevos cada unidad de tiempo, Pescados, diez por per�odo de muestreo. 4.2.3 Estudios de toxicidad oral subcr�nica (noventa d�as).-La duraci�n de los ensayos ser�, como m�nimo, de noventa d�as. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en especies animales utilizadas en la producci�n de alimentos, los ensayos se llevar�n a cabo con dos especies animales, una de las cuales ser� una especie no roedora, que pueden ser las especies diana. Por lo que se refiere a los aditivos destinados al uso en animales que no se destinan al consumo humano, bastar�n los estudios sobre las especies diana: A fin de obtener una reacci�n a la dosis, la sustancia activa se administrar� oralmente por lo menos a tres niveles y a un grupo de control. Normalmente, la dosis m�xima provocar� efectos da�inos. La dosis m�nima no deber�a provocar ning�n efecto t�xico. 4.2.4 Estudios de toxicidad oral cr�nica (incluidos los estudios de carcinogenicidad).-Los estudios de toxicidad cr�nica, que podr�n incluir el examen de la carcinogenicidad, deber�n efectuarse por lo menos con una especie de roedores. El examen de la carcinogenicidad no ser� necesario si la sustancia activa y sus metabolitos: Dan regularmente resultados negativos en una gama adecuada de pruebas de genotoxicidad, No est�n estructuralmente relacionados con agentes carcin�genos conocidos, y No se�alan ning�n efecto indicativo de una posible (pre)neoplasia en ensayos de toxicidad cr�nica. 4.2.5 Estudios de toxicidad reproductiva, incluida la teratogenicidad. 4.2.5.1 Estudio de toxicidad reproductiva en dos generaciones: Los estudios de los efectos en la reproducci�n se extender�n como m�nimo a dos generaciones en l�nea directa (F1, F2) y podr�n combinarse con un examen de teratogenicidad. La sustancia objeto del estudio se administrar� a machos y hembras en un momento adecuado previo al apareamiento. La administraci�n se prolongar� hasta el destete de la segunda generaci�n filial (F2). Todos los par�metros referentes a la fertilidad, la gestaci�n, el parto, el comportamiento materno, la lactancia, el crecimiento y el desarrollo de la primera generaci�n filial (F1) desde la concepci�n hasta la madurez, y el desarrollo de la segunda generaci�n filial (F2) hasta el destete deber�n estudiarse y anotarse cuidadosamente. 4.2.5.2 Estudio de teratogenicidad: El estudio de teratogenicidad incluye el examen de embriotoxicidad y de fetotoxicidad. Se realizar� por lo menos en dos especies. 4.2.6 Estudios de metabolismo y disposici�n.-Se realizar�n estudios sobre absorci�n, distribuci�n en los fluidos y tejidos corporales y v�as de excreci�n. Se llevar� a cabo un estudio metab�lico, incluidos el equilibrio y la determinaci�n metab�licos de los principales metabolitos en la orina y los excrementos, en animales de ambos sexos de las mismas especies que los utilizados en los estudios toxicol�gicos. Se administrar� una sola dosis de la mol�cula etiquetada (v�ase punto 4.1.3) en estado de equilibrio constante alcanzado con el uso del compuesto no etiquetado en una dosis igual al nivel m�s alto propuesto para el uso en el animal diana. 4.2.7 Biodisponibilidad de los residuos.-Para la evaluaci�n del riesgo para los consumidores de determinados residuos de los productos de origen animal, a saber, los residuos ligados, se podr� tener en cuenta un factor de seguridad adicional basado en la determinaci�n de su biodisponibilidad con animales de laboratorio adecuados y m�todos reconocidos. 4.2.8 Otros estudios toxicol�gicos y farmacol�gicos espec�ficos.-Si persiste alg�n motivo de duda, se llevar�n a cabo estudios adicionales que proporcionen informaci�n complementaria de utilidad para la evaluaci�n de la seguridad de la sustancia activa y sus residuos. 4.2.9 Determinaci�n del nivel de efecto nulo (NOEL).-Para determinar un NOEL expresado en t�rminos de mg/kg de peso corporal diario se tendr�n en cuenta todos los resultados anteriormente mencionados, as� como todos los datos pertinentes publicados (incluida cualquier informaci�n sobre los efectos de la sustancia activa en el ser humano) y, en su caso, informaci�n sobre estructuras qu�micas estrechamente relacionadas. Se seleccionar� el NOEL m�s bajo. Sin embargo, el NOEL que deber� utilizarse para el c�lculo de la IDA se seleccionar� sobre la base de los efectos toxicol�gicos o farmacol�gicos seg�n el caso. La IDA para determinados aditivos, por ejemplo los antibacterianos, se establecer� sobre la base de los efectos en la microflora del intestino humano. A falta de m�todos aceptados y validados internacionalmente para describir la flora del intestino, ser� m�s adecuado describir los efectos en cepas bacterianas sensibles del intestino humano seleccionadas. 4.3 Evaluaci�n de la seguridad para el consumo humano. 4.3.1 Propuesta de ingesta diaria admisible (IDA) del aditivo.-Si procede, se propondr� un valor IDA. El valor IDA (expresado en t�rminos de miligramos de aditivo o de material relacionado con el aditivo por persona por d�a)se deriva dividiendo el NOEL (el nivel de efecto nulo) por un factor de seguridad adecuado y multiplicando por un peso corporal humano medio de 60 kilogramos. Este NOEL expresado en t�rminos de miligramos por kilogramo de peso corporal por d�a, se podr� seleccionar sobre la base de datos biol�gicos o farmacol�gicos disponibles. En algunos casos, el valor IDA basado en las propiedades microbiol�gicas de los aditivos ser� m�s pertinente. La elecci�n depender� de qu� propiedad es la m�s pertinente en t�rminos de riesgo para la salud del consumidor. El factor de seguridad utilizado para determinar el valor IDA para un aditivo espec�fico se seleccionar� teniendo en cuenta lo siguiente: La naturaleza del efecto biol�gico utilizado para identificar el NOEL, La pertinencia de este efecto sobre el hombre y su reversibilidad, La gama y calidad de los datos utilizados para identificar el NOEL, Cualquier conocimiento sobre el efecto de los componentes del residuo. Para calcular el valor IDA es habitual emplear un factor de seguridad de por lo menos 100 (es decir, un factor 10 a fin de tener en cuenta la posible variaci�n entre especies y otro factor 10 a fin de tener en cuenta las posibles diferencias en las reacciones individuales de los seres humanos). Si se dispone de datos sobre la sustancia activa en relaci�n con el ser humano, se aceptar� un factor m�s bajo de seguridad. 4.3.2 Propuesta de l�mites m�ximos de residuos (LMR) del aditivo.-Para calcular el LMR se asume que la ingesta de tejidos comestibles, productos de la leche y los huevos forma la �nica fuente posible de exposici�n para el ser humano. En caso contrario, deber� solicitarse autorizaci�n para otras fuentes. Varias de estas sustancias se han utilizado tanto como aditivos en la alimentaci�n animal como en otras aplicaciones. En estos casos, los LMR calculados deber�an ser id�nticos. Puede haber casos en que, estrictamente por consideraciones cient�ficas, se calcule un LMR diferente para cada uso cuando la v�a, la cantidad, la frecuencia de dosificaci�n y la duraci�n de la misma difieren lo suficiente de las adecuadas para el empleo del aditivo en los piensos como para suponer que los procesos cin�ticos y metab�licos arrojar�n un perfil de residuos distinto. En estas circunstancias, se aplicar� el LRM m�s estricto. Para establecer un LMR se definir� la naturaleza qu�mica del material relacionado con el f�rmaco utilizado para determinar los niveles de residuo en el tejido. Es lo que se denomina residuo marcador, que no ha de ser necesariamente el residuo toxicol�gicamente pertinente, sino que se debe elegir como indicador conveniente para representar al residuo total significativo. Se establecer�n los coeficientes del residuo marcador/los residuos totales en relaci�n con el valor IDA (es decir, el coeficiente del residuo marcador/total de los residuos radiactivos, residuo de marcador/todos los residuos biol�gicamente activos) para todo el per�odo de duraci�n de los estudios de depleci�n. En especial, deber� conocerse este coeficiente en relaci�n con el momento de determinaci�n de los LMR. Asimismo, se dispondr� de un m�todo anal�tico adecuado de este residuo marcador, a fin de asegurar que se respeta el LMR. Para establecer los LMR (expresados en t�rminos de g/kg de residuo marcador por kilogramo de tejido o producto blando comestible) sobre la base de un valor IDA, se aplicar�n los siguientes valores relativos al consumo diario de alimentos para seres humanos: (VER IMAGEN, P�GINA 6103) Mam�feros -Gramos Aves -Gramos Pescado -Gramos Carne . .. ... .. ... .. ... .. .. 300 (**) 300 (***) 300 (*) H�gado . .. ... .. ... ... .. .. 100 (**) 100 (***) Ri�ones .. ... .. ... .. ... .. 50 (**) 10 (***) Grasa . .. ... .. ... .. ... ... . 50 (**) 90 (***) + Leche .. ... .. ... .. ... .. 1.500 (**) + Huevos . ... .. ... .. ... .. 100 (***) **(*) M�sculo y piel en proporciones normales. *(**) Para cerdos, 50 g de grasa y piel en proporciones normales. (***) Grasa y piel en proporciones normales. Los LMR individuales en diferentes tejidos deber�n reflejar la cin�tica de depleci�n de los residuos en los tejidos de las especies animales destinados a uso. Se requerir� un m�todo anal�tico con un l�mite de cuantificaci�n por debajo del LMR (v�ase la secci�n II, punto 2.5.3). Si una sustancia puede producir residuos en los tejidos y los productos, los LMR propuestos ser�n tales que la cantidad total de residuo toxicol�gicamente (o microbiol�gicamente) significativo injerido diariamente 6 est� por debajo del valor IDA (v�ase el cuadro anterior). 6 C�lculo propuesto: [500 gramos de carne (que puede ser 300 gramos de m�sculo, 100 gramos de h�gado, 50 gramos de ri��n, 50 gramos de grasa) o 500 gramos de aves de corral (que puede ser 300 gramos de m�sculo, 100 gramos de h�gado, 10 gramos de ri��n, 90 gramos de grasa) o 300 gramos de pescado] + 1.500 gramos de leche + 100 gramos de huevo. El LMR s�lo se establecer� previa consideraci�n e inclusi�n de otras posibles fuentes de exposici�n del consumidor a los componentes de los residuos. Los residuos relacionados con determinados aditivos podr�n presentar niveles inferiores a los valores LMR en la leche, los huevos o la carne y, no obstante, incidir en la calidad de los alimentos, especialmente en determinados procesos de transformaci�n de los alimentos, por ejemplo, el empleo de leche en la fabricaci�n de quesos. Para tales aditivos, adem�s del establecimiento de valores LMR, convendr� considerar un "residuo m�ximo compatible con el proceso de transformaci�n (de productos alimenticios)". No se requerir� valor LMR en los siguientes casos: No hay biodisponibilidad de los residuos ni se produce ning�n efecto da�ino en el intestino humano, incluida su microflora, Degradaci�n total en nutrientes o en sustancias inofensivas en las especies diana, "No se especifica" el valor IDA a causa de una toxicidad baja en las pruebas con animales, En los casos en que se emplee �nicamente en la alimentaci�n de animales de compa��a, En los casos en que una sustancia est� autorizada como aditivo alimentario7, normalmente no se requerir� LMR si el residuo marcador es fundamentalmente la sustancia madre y constituye s�lo una fracci�n insignificante del IDA del aditivo alimentario. 4.3.3 Propuesta de tiempo de espera para el aditivo.-El tiempo de espera se establecer� sobre la base de los niveles LMR. El tiempo de espera comprende el per�odo inmediatamente posterior al cese de la administraci�n de la f�rmula del aditivo propuesta, necesario para permitir que los niveles de residuo se sit�en por debajo de los niveles de LMR (l�mite de confianza del 95 por 100). Para establecer un plazo de espera, se podr� identificar un tejido comestible particular, a menudo denominado tejido diana, como sustituto de otros. 4.4 Evaluaci�n de la seguridad de los trabajadores.-Los trabajadores pueden estar sometidos principalmente a exposici�n por inhalaci�n o a exposici�n t�pica durante la fabricaci�n, la manipulaci�n o el empleo del aditivo ; por ejemplo, los trabajadores agr�colas est�n potencialmente expuestos durante los procesos de manipulaci�n y mezcla del aditivo. Se proporcionar� informaci�n adicional relativa al modo como se deben manipular las sustancias. Se incluir� una evaluaci�n del riesgo para los trabajadores. La experiencia en la f�brica es con frecuencia una fuente importante de informaci�n para evaluar los riesgos para los trabajadores derivados de la exposici�n al propio aditivo, tanto por v�a respiratoria como por v�a cut�nea. Especial atenci�n merecen los aditivos/los piensos tratados con aditivos y los excrementos animales que se presentan en forma de polvo seco, o pueden dar lugar al mismo, as� como los aditivos de los piensos que pueden tener potencial alerg�nico. 4.4.1 Evaluaci�n del riesgo toxicol�gico en relaci�n con la seguridad de los trabajadores. 4.4.1.1 Efectos en el sistema respiratorio: Se proporcionar�n pruebas de que los niveles de polvo en el aire no son peligrosos para la salud de los trabajadores. En caso necesario, se incluir�n las siguientes pruebas: Pruebas de inhalaci�n en animales de laboratorio, datos epidemiol�gicos publicados y los datos del solicitante en relaci�n con su f�brica y con las pruebas de irritabilidad y sensibilizaci�n del sistema respiratorio. 7 De conformidad con el Real Decreto 1111/1991, de 12 de julio, por el que se modifica la Reglamentaci�n T�cnico-Sanitaria de aditivos alimentarios, aprobada por Real Decreto 3177/1983, de 16 de noviembre, y modificada por el Real Decreto 1339/1998, de 28 de octubre. 4.4.1.2 Efectos en los ojos y la piel: Si se tienen, se proporcionar�n pruebas directas de la ausencia de irritabilidad y sensibilizaci�n en las personas en determinadas situaciones, que se completar�n con los resultados de pruebas validadas en animales en relaci�n con la irritaci�n de la piel y el ojo, y con el potencial de sensibilizaci�n, efectuadas con el aditivo adecuado. 4.4.1.3 Toxicidad sist�mica: Los datos sobre toxicidad derivados del cumplimiento de los requisitos de seguridad (incluidas la toxicidad por administraci�n repetida, la mutagenicidad, la carcinogenicidad y la prueba de reproducci�n) se utilizar�n para evaluar otros aspectos de la seguridad de los trabajadores, para lo que se tendr� en cuenta que la contaminaci�n cut�nea y la inhalaci�n del aditivo constituyen las v�as de exposici�n m�s probables. 4.4.2 Evaluaci�n de la exposici�n.-Se proporcionar� informaci�n sobre el modo de empleo del aditivo que probablemente causa exposici�n a trav�s de todas las v�as, es decir, por inhalaci�n, por ingesti�n o por v�a cut�nea. Esta informaci�n incluir�, a ser posible, una evaluaci�n cuantitativa, como la concentraci�n t�pica en la atm�sfera, la contaminaci�n cut�nea o la ingesti�n. En caso de que no se disponga de informaci�n cuantitativa, se proporcionar� informaci�n suficiente para permitir una evaluaci�n adecuada de la exposici�n. 4.4.3 Medidas de control de la exposici�n.-De la informaci�n de la evaluaci�n toxicol�gica y de exposici�n se extraer� una conclusi�n sobre los riesgos para la salud de los usuarios (sist�micos, de toxicidad, irritaci�n o sensibilizaci�n) al aplicar las medidas de control de la exposici�n razonables dadas las circunstancias. Si el riesgo es inaceptable, se introducir�n medidas de precauci�n a fin de controlar o eliminar el riesgo de exposici�n. La mejor soluci�n es la reformulaci�n o la modificaci�n del proceso de producci�n, empleo o eliminaci�n del aditivo. El uso de equipos de protecci�n individual se considerar� �nicamente como �ltimo recurso de protecci�n para proteger contra cualquier riesgo residual una vez se hayan introducido las medidas de control. 4.5 Evaluaci�n del riesgo para el medio ambiente.-Es importante tener en cuenta las consecuencias para el medio ambiente de los aditivos en los piensos, puesto que la administraci�n de aditivos en la alimentaci�n animal se realiza normalmente durante un largo per�odo de tiempo (incluso durante toda una vida), puede afectar a numerosos grupos de animales y muchos aditivos se absorben mal y aparecen pr�cticamente intactos en los excrementos. No obstante, en algunos casos, la necesidad de evaluar los riesgos para el medio ambiente ser� limitada. No resulta adecuado establecer pautas estrictas en las presentes directrices generales. Para determinar el impacto medioambiental de un aditivo en la alimentaci�n animal, se adoptar� un planteamiento gradual (v�ase esquema decisional), en el que, en una primera fase, se identifiquen claramente los aditivos que no necesitan m�s pruebas. Para los dem�s aditivos ser� necesario introducir una segunda fase de pruebas (fase II A) a fin de obtener informaci�n adicional sobre la base de la cu�l se podr� considerar necesario llevar a cabo estudios ulteriores (fase II B). En su caso, los estudios se llevar�n a cabo de conformidad con las disposiciones del Real Decreto 2043/1994. 4.5.1 Fase I de evaluaci�n.-El objetivo de la fase I de evaluaci�n es determinar, en gran parte sobre la base de datos ya establecidos para otros fines, si es probable que un aditivo o sus metabolitos presenten efectos ambientales significativos. No se realizar� la fase II de evaluaci�n sobre la base de uno de los dos criterios siguientes: a) La naturaleza qu�mica y el efecto biol�gico del aditivo y de su uso indican que el impacto ser� insignificante: es decir, en los casos en que el aditivo o su metabolito o metabolitos principales (m�s del 20 por 100 del total de residuos en los excrementos) son: Sustancias fisiol�gicas/naturales (por ejemplo una vitamina o un mineral) que no alterar�n la concentraci�n en el ambiente, a menos que exista un motivo evidente que aconseje la evaluaci�n (por ejemplo, cobre), Aditivos destinados a los animales de compa��a (excluidos los caballos). b) En el peor de los casos, la concentraci�n ambiental prevista (PEC) es demasiado baja para resultar peligrosa. Probablemente, el peor valor PEC de suelo aparecer� al esparcir en la tierra el abono generado durante el per�odo de m�xima excreci�n de los constituyentes residuales m�s importantes (el aditivo y/o sus principales metabolitos). Deber� evaluarse el valor PEC en relaci�n con cada uno de los principales componentes residuales en el abono y en relaci�n con cada compartimiento en cuesti�n. Por lo que se refiere al compartimiento terrestre, no se requerir� ninguna evaluaci�n adicional si el valor PEC no excede de los 100 lg/kg para el conjunto de los principales componentes residuales en el abono, o si los principales componentes residuales en el abono ya se han convertido (tiempo de degradaci�n DT 50 R treinta d�as) (en caso de que estos datos est�n disponibles) en componentes naturales o en concentraciones de menos de 100 lg/kg, o si el valor PEC del suelo (5 cent�metros de profundidad) es menor de 10 lg/kg. Por lo que se refiere al agua, el peor valor PEC aparecer� ya sea por vertido directo de los piensos o los excrementos que contienen el aditivo y sus metabolitos en dep�sitos de agua o por medio de lixiviaci�n del material que se encuentra en los excrementos o en el suelo en las aguas fre�ticas. Si se puede establecer de forma admisiblemente fiable que el valor PEC relativo a la contaminaci�n de los dep�sitos de agua o del agua fre�tica es menor de 0,1 lg por litro, no ser� necesario llevar a cabo la fase II de la evaluaci�n del efecto medioambiental del aditivo en los medios acu�ticos. En general, si el solicitante no puede demostrar que el aditivo se puede clasificar en una de estas categor�as de exenci�n, o si el aditivo se libera directamente en el medio ambiente (por ejemplo, en la acuicultura), se requerir� la fase II de la evaluaci�n. Esquema decisional (VER IMAGEN, P�GINA 6105) 4.5.2 Fase II de la evaluaci�n.-La fase II de la evaluaci�n se realizar� en dos partes: fase II A y fase II B. Se evaluar� el potencial de bioacumulaci�n del aditivo y de sus principales metabolitos, as� como su influencia sobre el margen de seguridad previsto. Se considera que la bioacumulaci�n no es potencialmente significativa si, por ejemplo, el coeficiente de reparto, Kow, es R 3. Generalmente se requerir�n las pruebas adecuadas de la fase II si no se pueden establecer estos m�rgenes de seguridad. 4.5.2.1 Fase II A: El objetivo de la fase II A de la evaluaci�n es identificar el riesgo para el medio ambiente por medio de: El refinamiento del c�lculo de los valores PEC ; La determinaci�n de la relaci�n entre la exposici�n, los niveles del aditivo y/o de sus principales metabolitos y los efectos nocivos a corto plazo en especies animales y vegetales sustitutas pertinentes para el compartimiento ambiental objeto de estudio ; El uso de estos resultados para determinar los valores de la concentraci�n prevista sin efecto (PNEC). Para determinar el riesgo se recomienda el siguiente procedimiento secuencial: a) Si no se completa en la fase I, se calcular� un valor PEC m�s preciso para cada compartimiento ambiental objeto de estudio. Para determinar el valor PEC se tendr� en cuenta lo siguiente: La concentraci�n de aditivo y/o de sus principales metabolitos en el abono tras la administraci�n a animales del nivel de dosis propuesto del aditivo. Este c�lculo tendr� en cuenta el volumen de excrementos y los �ndices de dosificaci�n ; La posible diluci�n del material excretado relacionado con el aditivo por proceso normal de fabricaci�n y almacenamiento del abono antes de ser utilizado en la tierra ; La adsorci�n/desorci�n del aditivo y de sus metabolitos en el suelo, la persistencia de residuos en el suelo (DT50 y DT90) ; el sedimento en el caso de la acuicultura; Otros factores como la fotolisis, la hidr�lisis, la evaporaci�n, la degradaci�n en sistemas de sedimentaci�n en el suelo o en el agua, la diluci�n por medio del arado, etc�tera. A efectos de la fase II A de la evaluaci�n del riesgo se adoptar� el valor PEC m�s alto obtenido con estos c�lculos en relaci�n con cada compartimiento ambiental objeto de estudio. En caso de preverse una alta persistencia en el suelo (DT90 T un a�o) de concentraciones superiores a 10 g/kg de suelo en equilibrio constante, podr� ser necesario realizar la evaluaci�n prevista en la fase II B. b) A continuaci�n, se determinar�n los niveles en los que aparecen importantes efectos negativos a corto plazo en relaci�n con varios niveles tr�ficos en los compartimientos ambientales objeto de estudio (suelo, agua). Estas pruebas se realizar�n conforme a las directrices de la OCDE8 o a otras directrices similares establecidas. Pruebas pertinentes para el medio ambiente terrestre incluyen: toxicidad para las lombrices de tierra (concentraci�n letal del 50 por 100, valor CL50), fitotoxicidad (concentraci�n efectiva del 50 por 100, valor CE50) en plantas terrestres, efectos sobre los microorganismos del suelo (por ejemplo, CE50 para los efectos de metanog�nesis y fijaci�n del nitr�geno). Con respecto al entorno acu�tico: peces, un estudio de CL50 de noventa y seis horas ; "Daphnia magna", un estudio de CE50 de cua renta y ocho horas ; algas, un estudio de CL50 y un estudio de toxicidad para los organismos de sedimentaci�n. 8 OECD Guidelines for Testing of Chemicals. c) Se calcular� el valor PNEC para cada compartimiento ambiental objeto de estudio. Normalmente, este c�lculo se realizar� a partir del valor m�s bajo observado (es decir, el resultado en la especie m�s sensible) con un efecto nocivo negativo en las mencionadas pruebas de ecotoxicidad, dividiendo por un factor de seguridad de por lo menos 100 en funci�n del indicador y del n�mero de especies de prueba que se utilicen. d) Se comparar�n los valores PEC y PNEC calculados. El coeficiente aceptable del valor PEC con respecto al valor PNEC depender� de la naturaleza del resultado de la prueba utilizado para determinar el PNEC. Normalmente estar� entre 1 y 0,1. Si se identifican coeficientes perceptiblemente m�s bajos que �stos, es poco probable que sea necesario realizar pruebas ecotoxicol�gicas adicionales, a menos que se espere una bioacumulaci�n. En cambio, unos coeficientes m�s altos indicar�n la necesidad de realizar pruebas correspondientes a la fase II B de la evaluaci�n. 4.5.2.2 Fase II B (estudios toxicol�gicos m�s detallados): Por lo que se refiere a los aditivos en relaci�n a los cuales persisten dudas sobre su impacto medioambiental una vez realizada la fase II A de la evaluaci�n, se requerir�n estudios m�s detallados de sus efectos en las especies biol�gicas de los compartimientos ambientales que, de acuerdo con los resultados de los estudios de la fase II A, siguen presentando dudas. En este caso, ser� necesario realizar pruebas adicionales a fin de determinar los efectos cr�nicos y m�s espec�ficos en las especies animales, vegetales y microbianas pertinentes. Es posible que en la fase II A de la evaluaci�n se haya sobrestimado el valor PEC ; para demostrarlo podr� ser necesario realizar mediciones de las concentraciones ambientales y de la persistencia del aditivo y/o de sus principales metabolitos en situaciones reales de uso. En varias publicaciones, por ejemplo en las directrices de la OCDE, se describen las pruebas adicionales de ecotoxicidad que conviene realizar. Ser� necesario considerar tres categor�as de especies ambientales, a saber, animales, plantas y microorganismos. Habr� que elegir cuidadosamente estas pruebas, asegur�ndose de que son las adecuadas para las condiciones de liberaci�n y dispersi�n del aditivo o sus metabolitos en el ambiente. La evaluaci�n del impacto en el compartimiento terrestre incluir�: Un estudio subletal de los efectos en las lombrices de tierra, estudios adicionales sobre el impacto en la microflora del suelo, pruebas de fitotoxicidad en una gama de especies vegetales econ�micamente importantes, estudios en los invertebrados de los pastos, incluidos insectos y p�jaros silvestres. N.B. Puede que no sea necesario llevar a cabo una evaluaci�n separada de la toxicidad en los mam�feros, ya que, probablemente, este aspecto se eval�e en las pruebas de toxicidad en mam�feros para la determinaci�n del valor IDA. La evaluaci�n del impacto en el compartimiento acu�tico incluir�: Pruebas de toxicidad cr�nica en los organismos acu�ticos m�s sensibles identificados en la fase II A de la evaluaci�n, por ejemplo: el ensayo en las primeras fases de la vida de los peces, el ensayo de reproducci�n en Dafnia, pruebas de setenta y dos horas en algas y un estudio de bioacumulaci�n. En caso de que no se pueda establecer un margen de seguridad adecuado entre los valores PEC y PNEC, se proporcionar�n medidas atenuantes eficaces para limitar las consecuencias en el medio ambiente. 5. Cap�tulo V: Modelo de monograf�a. 5.1 Identidad del aditivo. 5.1.1 Denominaci�n o denominaciones comerciales propuestas. 5.1.2 Tipo de aditivo seg�n su funci�n principal. Se especificar� cualquier otro empleo del aditivo. 5.1.3 Composici�n cualitativa y cuantitativa (sustancia activa, otros componentes, impurezas, variaci�n entre lotes).-Si la sustancia activa es una mezcla de componentes activos, cada uno de los cuales es claramente definible, deber�n describirse por separado los principales, indic�ndose su proporci�n en la mezcla. 5.1.4 Estado f�sico, distribuci�n granulom�trica, forma de las part�culas, densidad, densidad aparente ; para los l�quidos: viscosidad, tensi�n superficial. 5.1.5 Procedimiento de fabricaci�n, incluidos los posibles tratamientos espec�ficos. 5.2 Caracter�sticas de la sustancia activa. 5.2.1 Denominaci�n gen�rica, denominaci�n qu�mica seg�n la nomenclatura UIQPA, otras denominaciones gen�ricas internacionales y abreviaturas.-N�mero CAS (Chemical Abstract Service Number). 5.2.2 F�rmula emp�rica, f�rmula estructural y peso molecular.-Si la sustancia activa es un producto de fermentaci�n, composici�n cuantitativa y cualitativa de los principales componentes, origen microbiano (nombre y lugar de la colecci�n de cultivos donde se encuentre depositada la cepa). 5.2.3 Pureza.-Composici�n cuantitativa y cualitativa de las sustancias activas y de las impurezas y las sustancias t�xicas relacionadas, confirmaci�n de la ausencia de organismos de producci�n. 5.2.4 Propiedades pertinentes.-Propiedades f�sicas de las sustancias qu�micamente definidas: constante de disociaci�n, pKa, propiedades electrost�ticas, punto de fusi�n, punto de ebullici�n, densidad, tensi�n de vapor, solubilidad en agua y en disolventes org�nicos, Kow y Koc, espectro de masa y de absorci�n, datos sobre los LMR, posibles is�meros y cualquier otra propiedad f�sica pertinente. 5.3 Propiedades fisicoqu�micas, tecnol�gicas y biol�gicas del aditivo. 5.3.1 Estabilidad del aditivo respecto a agentes atmosf�ricos como la luz, la temperatura, el pH, la humedad y el ox�geno.-Propuesta de per�odo de validez. 5.3.2 Estabilidad durante la preparaci�n de las premezclas y los piensos, en particular frente a las condiciones operacionales previstas (el calor, la humedad, la persistencia de deplazamiento/rozamiento y tiempo). Eventuales productos de degradaci�n o descomposici�n. 5.3.3 Estabilidad durante la conservaci�n de las premezclas y los piensos en condiciones determinadas.-Propuesta de per�odo de validez. 5.3.4 Otras propiedades fisicoqu�micas, tecnol�gicas y biol�gicas pertinentes, como la capacidad de dispersi�n en condiciones favorables a fin de formar y conservar mezclas homog�neas en las premezclas y en los piensos, propiedades antiest�ticas y en relaci�n con la formaci�n de polvo y capacidad de dispersi�n en medios l�quidos. 5.4 M�todos de control. 5.4.1 Descripci�n de los m�todos aplicados para establecer los criterios enunciados en los puntos 2.1.3, 2.1.4, 2.2.3, 2.2.4, 2.3.1, 2.3.2, 2.3.3 y 2.3.4. 5.4.2 Descripci�n de los m�todos de an�lisis cualitativo y cuantitativo empleados para determinar el residuo marcador de la sustancia activa en los tejidos y los productos animales diana. 5.4.3 Si dichos m�todos han sido publicados, bastar� con indicar las referencias bibliogr�ficas, debi�ndose facilitar una separata de la publicaci�n. 5.4.4 Informaci�n relativa a las condiciones �ptimas de conservaci�n para la normativa de referencia. 5.5 Propiedades biol�gicas del aditivo. 5.5.1 Datos sobre los efectos profil�cticos de los coccidiost�ticos y otros medicamentos (por ejemplo, morbilidad, mortalidad, n�mero de ooquistes y calificaci�n de las lesiones). 5.5.2 Con respecto a los aditivos zoot�cnicos distintos de los contemplados en el punto 5.5.1, datos sobre los efectos en la alimentaci�n, el crecimiento, la eficacia nutritiva, la calidad y el rendimiento del producto y cualquier otro par�metro que tenga efectos positivos para el bienestar animal, el medio ambiente, el productor o los consumidores. 5.5.2 Con respecto a los aditivos tecnol�gicos, los efectos tecnol�gicos pertinentes. 5.5.4 Cualquier efecto negativo, contraindicaci�n o advertencia (animales diana, consumidores, medio ambiente), incluidas las incompatibilidades biol�gicas, con detalles sobre su justificaci�n.-Se especificar� cualquier valor IDA o LMR establecido en relaci�n con otros usos de la sustancia activa. 5.6 Indicaci�n cualitativa y cuantitativa de eventuales residuos encontrados en productos de origen animal despu�s de emplear el aditivo de las condiciones de empleo previstas. 5.7 Si procede, se proporcionar�n el valor IDA, los LMR establecidos y el plazo de retirada. 5.8 Otras caracter�sticas pertinentes para la identificaci�n del aditivo. 5.9 Condiciones de uso. 5.10 Fecha. 6. Cap�tulo VI: Modelo de ficha descriptiva. 1. Identidad del aditivo. 1.1 Tipo de aditivo. 1.2 Estado f�sico. 1.3 Composici�n cualitativa y cuantitativa. 1.4 M�todo de an�lisis del aditivo y los residuos. 1.5 N�mero de registro comunitario (n�mero CE). 1.6 Envasado. 2. Caracter�sticas relativas a la sustancia activa. 2.1 Nombre gen�rico, denominaci�n qu�mica, n�mero CAS. Nombre gen�rico. Denominaci�n qu�mica (IUPAC). N�mero CAS. 2.2 F�rmula emp�rica. 3. Propiedades fisicoqu�micas, tecnol�gicas y biol�gicas del aditivo. 3.1 Estabilidad del aditivo. 3.2 Estabilidad durante la preparaci�n de premezclas y piensos. 3.3 Estabilidad durante la conservaci�n de premezclas y piensos. 3.4 Otras propiedades. 4. Condiciones de uso. 4.1 Especie o categor�a de animales, edad m�xima si procede. 4.2 Contenido m�nimo y m�ximo en los piensos. 4.3 Contraindicaciones, incompatibilidades. 4.4 Advertencias. 5. Persona responsable de su puesta en circulaci�n. 5.1 Nombre. 5.2 Direcci�n. 5.3 N�mero de registro. 6. Fabricante. 6.1 Nombre. 6.2 Direcci�n. 6.3 N�mero de autorizaci�n o de registro del establecimiento o del intermediario. 7. Fecha. 7. Cap�tulo VII: Renovaci�n de la autorizaci�n de los aditivos cuya autorizaci�n est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci�n. 1. Generalidades.-Se elaborar�n un expediente y una monograf�a actualizados de conformidad con las directrices m�s actualizadas y se proporcionar� una lista de todas las variaciones de cualquier tipo que hayan tenido lugar desde la concesi�n de la autorizaci�n para la puesta en circulaci�n o desde la �ltima renovaci�n de la misma. Se confirmar� la adaptaci�n de la monograf�a y el fichero de seguridad a fin de incluir toda nueva informaci�n pertinente para el aditivo o que se requiere actualmente a consecuencia de los cambios en las directrices. Asimismo, se proporcionar� informaci�n sobre la validez internacional de la autorizaci�n y sobre el volumen de ventas. 2. Identidad de la sustancia activa y del aditivo.-Se presentar�n pruebas de que no se han introducido modificaciones ni alteraciones en la composici�n, pureza o actividad del aditivo autorizado. Se comunicar� cualquier modificaci�n del proceso de fabricaci�n. 3. Eficacia.-Se presentar�n pruebas de que, al solicitar la renovaci�n de la autorizaci�n, el aditivo mantiene la eficacia declarada bajo condiciones normales de la cr�a de animales en la Uni�n Europea, incluido un informe de la experiencia general adquirida con el uso del aditivo y la evaluaci�n del rendimiento. 4. Microbiolog�a.-Se prestar� especial atenci�n al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relaci�n con el uso a largo plazo en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizar�n sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habr� utilizado regularmente el aditivo durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizar� una selecci�n de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias end�genas y ex�genas gram positivas y gram-negativas pertinentes. Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con respecto a los datos originales, se examinar� la resistencia cruzada de las bacterias resistentes a los antibi�ticos pertinentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Los m�s importantes son los antibi�ticos pertenecientes al mismo grupo que el aditivo, aunque se incluir�n tambi�n antibi�ticos de otros grupos en las pruebas. Se comunicar�n los resultados de los programas de supervisi�n adecuados. 5. Seguridad.-Se presentar�n pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio el ambiente. Se requerir� una actualizaci�n de los requisitos de seguridad relativos al per�odo transcurrido desde la autorizaci�n de puesta en circulaci�n o desde la �ltima renovaci�n de la misma, que contendr� la siguiente informaci�n: Informes sobre efectos nocivos, incluidos los accidentes (efectos previamente desconocidos, efectos graves de todo tipo, aumento de la incidencia de los efectos conocidos) en relaci�n con los animales diana, los manipuladores y el medio ambiente. En el informe sobre los efectos nocivos se indicar� la naturaleza del efecto, el n�mero de individuos/organismos afectados, el resultado, las condiciones de uso, la evaluaci�n de la causalidad, Informes sobre incompatibilidades y contaminaciones cruzadas previamente desconocidas, Informaci�n relativa a la evaluaci�n de los residuos si procede, Cualquier otra informaci�n relativa a la seguridad del aditivo. En caso de no presentar informaci�n adicional sobre ninguno de estos factores, deber�n identificarse claramente los motivos de su omisi�n. 8. Cap�tulo VIII: Nueva solicitud basada en la primera autorizaci�n de un aditivo cuya autorizaci�n est� vinculada a un responsable de su puesta en circulaci�n. Puesto que se podr�n utilizar todos o parte de los resultados de la evaluaci�n que haya dado lugar a la autorizaci�n inicial, los expedientes elaborados de conformidad con el apartado 3 del art�culo 9 quater s�lo deber�n cumplir los siguientes requisitos: A estos efectos, se considerar� que un aditivo es id�ntico si la composici�n cualitativa y cuantitativa y la pureza de sus componentes activos e inactivos son esencialmente similares, la preparaci�n es la misma y las condiciones de uso son id�nticas. Normalmente, para estos productos no ser� necesario repetir el an�lisis farmacol�gico y toxicol�gico ni las pruebas de eficacia, sino que podr� presentarse una solicitud abreviada, incluidos los informes de los expertos. Se presentar� toda la informaci�n requerida en el cap�tulo II, as� como una monograf�a completa. Se proporcionar�n datos de los que se derive que las caracter�sticas f�sicas y qu�micas del aditivo son esencialmente iguales que las del producto autorizado. Se requerir� confirmaci�n de que los conocimientos cient�ficos adicionales de la documentaci�n existente sobre el aditivo no han conducido a modificar la evaluaci�n inicial sobre su eficacia desde la autorizaci�n de puesta en circulaci�n del aditivo original. Se prestar� especial atenci�n al posible desarrollo de la resistencia a los agentes antimicrobianos en relaci�n con el uso a largo plazo de la sustancia activa en condiciones reales de empleo. Las pruebas se realizar�n sobre el terreno en explotaciones ganaderas, en las que se habr� utilizado regularmente la sustancia activa durante el mayor tiempo posible. Como organismos de ensayo se utilizar� una selecci�n de bacterias intestinales comunes, incluidas las bacterias end�genas y ex�genas grampositivas y gram-negativas pertinentes. Si las pruebas revelan un cambio en la pauta de resistencia con respecto a los datos originales, se examinar� la resistencia cruzada de las bacterias resistentes a los antibi�ticos pertinentes utilizados para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Los m�s importantes son los antibi�ticos pertenecientes al mismo grupo que el aditivo, aunque se incluir�n tambi�n antibi�ticos de otros grupos en las pruebas. Se presentar�n pruebas de que, a la luz de los actuales conocimientos cient�ficos disponibles, el aditivo sigue siendo seguro bajo las condiciones aprobadas para las especies diana, los consumidores, los manipuladores y el medio ambiente. Se establecer� la conformidad del tiempo de espera con el LMR. Parte II. Microorganismos y enzimas9. 9 V�anse el Real Decreto 1329/1995, de 28 de julio, por el que se fijan las l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal ; el Real Decreto 2599/1998, de 4 de diciembre, sobre aditivos en la alimentaci�n de los animales ; la Orden de 4 de julio de 1994 sobre utilizaci�n y comercializaci�n de enzimas, microorganismos y sus preparados en la alimentaci�n animal, y la Orden de 6 de noviembre de 1995 por la que se modifica el anexo del Real Decreto 1329/1995, por el que se fijan las l�neas directrices para la evaluaci�n de los aditivos en la alimentaci�n animal.