Technical guidelines for clinical trials of specific nutrition formula food for tumours

— 1 — 特定全营养配方食品临床试验 技术指导原则 肿瘤 使用原则 本指导原则适用于 10 岁以上特殊医学用途肿瘤全营养配方 食品临床试验。 本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、 退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察指标、 结果判定、数据统计与管理等，为特殊医学用途肿瘤全营养配 方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。 本指导原则是特殊医学用途肿瘤全营养配方食品临床试验 研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考，不要求申请人强 制执行。如果申请人根据所申请注册特殊医学用途肿瘤全营养 配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前期研 究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分的科 学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验研究并获 得认可。 一、试验目的 特殊医学用途肿瘤全营养配方食品是为满足肿瘤患者对营 养素或膳食的特殊需要，专门加工配制而成的食品。产品配方 特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据肿瘤患者高 分解代谢特点及肿瘤细胞的瓦博格效应（Warburg 效应），适当 提高脂肪、蛋白质供能比，适当降低碳水化合物供能比，可以 — 2 — 作为单一营养来源满足肿瘤患者的营养需求。试验目的主要 是： （一）安全性研究 识别样品使用过程中由样品本身和（或）与样品可能相关 的的不良事件和（或）不良反应。 （二）营养充足性研究 验证样品能否为肿瘤患者提供合理的营养素，维持或改善 肿瘤患者的营养状况。临床研究重点观察试验产品对患者体 重、血液学营养指标及营养评估量表评分的维持或改善。 （三）特殊医学用途临床效果研究 验证样品有利于满足肿瘤患者对营养素的特殊需求，提高 患者抗肿瘤治疗耐受性、提高生活质量、改善生存等。 二、受试者选择 （一）纳入标准 特殊医学用途肿瘤患者全营养配方食品对不同类型、不同 分期肿瘤患者的作用不同，应根据临床研究目的选择合适的受 试人群，建议选择营养不良发生率较高的肿瘤类型，如胰腺癌、 胃癌、头颈部肿瘤、食管癌、结直肠癌、肺癌等。建议受试者 的入选标准包括： 1.年龄 10 岁以上，80 岁以下，性别不限； 2.经组织学或细胞学诊断确诊为肿瘤的患者，符合试验用样 品设定的适用人群范围； 3.根据研究者判断，需进行营养治疗的患者； 4.可耐受肠内营养者； — 3 — 5.自愿同意并签署知情同意书者。 （二）排除标准 有下列任何情形之一者，均排除进入试验： 1.有严重影响试验用品消化吸收的疾病； 2.正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂； 3.妊娠期、哺乳期女性患者或有生育能力女性的基线妊娠试 验检测阳性患者； 4.对样品成分过敏； 5.研究者认为不适于参加本研究； 6.筛选前 4 周内参与其他干预性临床试验（含药品、营养制 剂、医疗器械等）。 三、退出和中止标准 （一）退出标准 1.受试者要求退出； 2.研究终止； 3.研究者认为受试者继续参加研究将面临不可接受的风险； 4.其他需要退出的情形。 （二）中止标准 若遇到以下情况时，应考虑提前中止试验或考虑试验方案 的调整： 1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需要中 止； 2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果； 3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值； — 4 — 4.申办者要求中止； 5.其他需要中止的情形。 四、试验样品要求 （一）试验用样品：拟申请注册的特殊医学用途肿瘤全营 养配方食品。 （二）对照样品：已获批准注册的特殊医学用途肿瘤全营 养配方食品、相应类别肠内营养制剂或全营养配方食品。 五、试验方案设计 （一）试验方法 应当采用随机对照试验，盲法优先。如采用其他试验设 计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科学程度和 研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采取优效或非劣 效检验。 （二）试验分组 按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组有效例 数原则上不少于 100例，且脱失率不高于 20%。样本量应根据临 床研究的主要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。 研究期间，试验组和对照组的肿瘤类型、抗肿瘤治疗方法 及用药情况应具有可比性。 （三）试验周期 试验样品作为单一营养来源的，试验周期不少于 7 天；试验 样品作为部分营养补充的，试验周期不少于 2 周。 （四） 摄入量和摄入途径 推荐成人患者总能量 25~30 kcal（104.6~125.5kJ）/kg·d，可 — 5 — 根据年龄、体质指数、体力活动水平等适当调整；儿童和青少 年应在医生或临床营养师指导下确定推荐摄入量。采用口服或 管饲。 1.试验样品作为单一营养来源：每日总能量 100%由试验样 品提供。 2.试验样品作为部分营养补充：建议试验样品提供能量不低 于 300kcal（1255.2kJ）/d，剩余能量应在医生或临床营养师指导 下摄入。在试验过程中要求记录膳食摄入量，保持可比性。 六、观察指标 （一）安全性指标 1.基本生命体征、血常规、尿常规、肝功能、肾功能、血 糖、血脂、电解质、心电图等。 2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症（鼻咽部黏膜 损伤、喂养管堵塞、营养管造口放置相关感染等）的例次; 3.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等症状的频次 及严重程度； 4.发生其他与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和 （或）不良反应的例次。 （二）营养充足性指标 1.体重相关指标：包括但不限于以下任何一项：体重、体质 指数； 2.蛋白类指标：包括但不限于以下任何一项：血清白蛋白、 前白蛋白、转铁蛋白、血红蛋白等； 3.营养评估量表：包括但不限于患者主观整体评估量表 — 6 — (patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)评分； 4.其他国内外公认的营养学评价指标。 （三）特殊医学用途临床效果指标 1.肌肉质量、力量或功能相关指标：包括但不限于以下任何 一项：（1）肌肉质量指标：DXA/CT/MRI/BIA 对固定点或全身 肌肉量或骨骼肌的评估及去脂体重指数(fat free mass index， FFMI)；（2）肌肉力量指标：握力；（3）肌肉功能指标：步 速、简易体能状况量表（short physical performance battery， SPPB）如 6 分钟步行试验、计时起坐步行试验。 2.炎症相关指标：包括但不限于以下任何一项：肿瘤坏死因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、C 反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素 6（ interleukin-6， IL-6）、丙二醛 (malondialdehyde，MDA)。 3.免疫相关指标：包括但不限于以下任何一项：淋巴细胞总 数和亚型、中性粒细胞／淋巴细胞比值、免疫球蛋白 G(immunoglobulin G，IgG)、免疫球蛋白M (immunoglobulin M， IgM)。 4.代谢相关指标：包括但不限于以下任何一项：胰岛素抵 抗、血糖、血脂、血乳酸、游离脂肪酸、脂肪动员因子、蛋白 水解诱导因子。 5.临床结局指标：包括但不限于以下任何一项：抗肿瘤治疗 毒副反应及耐受性、体力状态评分、生活质量。 上述五类指标每类应至少完成一项。 七、结果判定 — 7 — 如与已经批准注册的特殊医学用途肿瘤全营养配方食品或相 应类别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足 性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑此产品可 作为特殊医学用途肿瘤全营养配方食品。 试验样品如与已经批准注册的全营养配方食品或相应类别肠 内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性均不劣 于对照样品，且特殊医学用途临床效果指标优于全营养配方食品 时，考虑此产品可作为特殊医学用途肿瘤全营养配方食品。 （一）安全性判定 满足以下所有条件可判定安全：基本生命体征、肝功能、 肾功能、血糖、血脂、血常规、尿常规等；胃肠道反应；导管 相关并发症；与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和 （或）不良反应等均不劣于对照组。 （二）营养充足性判定 试验组和对照组相比，当试验前后体重相关指标（体重、 体质指数）、蛋白类指标（血清白蛋白、前白蛋白、转铁蛋 白、血红蛋白等）及营养评估量表（PG-SGA 评分等）三类全部 指标的水平维持或改善程度均不劣于对照组时，判定营养充足 性不劣于对照组；当以上多数指标的改善程度优于对照组时， 判定营养充足性优于对照组。 （三）特殊医学用途临床效果判定 特殊医学用途临床效果判定主要考虑以下指标： 1.肌肉质量、力量或功能相关指标； 2.炎症相关指标； — 8 — 3.免疫相关指标； 4.代谢相关指标； 5.临床结局指标。 判定原则如下：上述指标的多数（其中必须包括临床结局 指标）不劣于对照组，则判定临床效果不劣于对照组；上述指 标的多数（其中必须包括临床结局指标）优于对照组，则判定 临床效果优于对照组。 八、数据管理与统计分析 参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试 行）》有关内容执行。