Technical guidelines for clinical trials of specific nutrition formula food for diabetes

— 1 — 特定全营养配方食品临床试验 技术指导原则 糖尿病 使用原则 本指导原则适用于 10 岁以上特殊医学用途糖尿病全营养配 方食品临床试验。 本指导原则主要包括临床试验的试验目的、受试者选择、 受试者退出和中止标准、试验样品要求、试验方案设计、观察 指标、结果判定、数据管理与统计分析等，为特殊医学用途糖 尿病全营养配方食品的临床试验设计、实施、评价提供指导。 本指导原则是特殊医学用途糖尿病全营养配方食品临床试 验研究时需要考虑的一般性原则，供各方参考。不要求申请人 强制执行。如果申请人根据所申请注册特殊医学用途糖尿病全 营养配方食品的产品配方、营养特点、特殊医学临床效果和前 期研究基础，提出超出本指导原则的试验设计，并且能有充分 的科学依据说明其科学性和合理性，同样可进行临床试验并获 得认可。 一、试验目的 特殊医学用途糖尿病全营养配方食品是为满足糖尿病患者 对营养素或膳食的特殊需要，调整营养素构成以改善血糖及营 养代谢相关指标，经专门加工配制而成的配方食品。产品配方 — 2 — 特点是在相应年龄段全营养配方食品基础上，依据糖尿病患者 胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素抵抗导致的高血糖特点和糖、 脂肪、蛋白质代谢紊乱的特点，适当调整对营养素的特殊需要， 如采用低血糖指数碳水化合物、调整脂肪酸比例及来源，添加 抗氧化营养素、膳食纤维、微量元素等成分，可以作为单一营 养来源满足糖尿病患者的营养需求。试验目的主要是： （一）安全性研究 识别样品使用过程中由样品本身和（或）与样品可能相关 的的不良事件和（或）不良反应。 （二）营养充足性研究 验证产品是否能为糖尿病患者提供合理、有效的营养素， 维持良好的代谢状况和营养状况。 （三）特殊医学用途临床效果研究 验证血糖相关指标、代谢相关指标的控制或缓解。 二、受试者选择 （一）纳入标准 应根据临床研究目的选择合适的受试人群。为更好地验证 试验用样品的安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果， 在同一临床研究中应尽可能纳入相同类型的患者。建议受试者 的入选标准包括： 1.年龄 10 岁以上，性别不限； 2.符合现行世界卫生组织 WHO 诊断标准，具有医学营养需 — 3 — 求的糖尿病患者； 3.可耐受肠内营养者； 4.签署知情同意书。 （二）排除标准 符合下列任何情形之一者，均排除进入试验： 1.有严重心、肝、肾功能障碍、恶液质等疾病； 2.正在使用其它可能影响试验效果的营养制剂； 3.对产品成分过敏； 4.研究者认为其他不适于参加本研究； 5.筛选前 4 周内参与其他干预性临床试验（含药品、营养制 剂、医疗器械等）。 三、退出和试验中止 （一）退出标准 1.严重违背研究方案的患者； 2.失访的患者； 3.受试者要求退出； 4.研究者认为继续参加研究将导致受试者面临不可接受的风险； 5.其他需要退出的情形。 （二）中止标准 1.试验过程中出现严重不良事件，经伦理委员会认定需要中止； 2.试验中发现试验方案有重大缺陷，难以评价研究效果； 3.试验中研究者发现其效果不具有临床价值； — 4 — 4.申办者要求中止； 5.其他需要中止的情形。 四、试验样品要求 （一）试验用样品：拟申请注册的特殊医学用途糖尿病全 营养配方食品。 （二）对照样品：已获批准注册的特殊医学用途糖尿病全 营养配方食品、相应类别的肠内营养制剂或全营养配方食品。 五、试验方案设计 （一）试验方法 应当采用随机对照试验，可采用盲法进行试验。如采用其 他试验设计，需提供无法实施随机对照试验的原因、试验的科 学性和研究控制条件等依据。依据对照样品的选择，采用优效 或非劣效检验。 （二）试验分组 按照随机分组原则分配入试验组与对照组。试验组有效例 数原则上不少于 100例，且脱失率不高于 20%。样本量应根据主 要研究终点选择合适的统计学方法进行估算。 （三）试验周期 试验样品作为单一营养来源的，试验周期不少于 7 天；试验 样品作为部分营养补充的，试验周期不少于 4 周。 （四）摄入量和摄入途径 推荐成人摄入总能量 25~30kcal（104.6~125.6kJ）/kg.d，肥 — 5 — 胖或消瘦者可依据原国家卫生和计划生育委员会发布的《成人糖 尿病患者膳食指导》行业标准推荐原则适当调整；儿童和青少年 糖尿病或妊娠期糖尿病患者也应在医生或临床营养师指导下确 定推荐摄入量。采用口服或管饲。 1.试验样品作为单一营养来源：每日总能量 100%由试验样 品提供。 2.试验样品作为部分营养补充：每日可有部分能量由试验样 品提供，成人摄入能量应在 8~10kcal（33.5~41.9kJ）/kg.d或以上； 剩余能量应在医生或临床营养师指导下，依据原国家卫生和计 划生育委员会发布的《成人糖尿病患者膳食指导》行业标准推荐 原则设定营养素摄入标准。在试验过程中要求记录膳食摄入量， 宏量营养素应具有可比性。 研究期间，试验组和对照组用药应具有可比性。 六、观察指标 （一）安全性指标 1.发生恶心、呕吐、腹胀、腹痛、腹泻、便秘等胃肠道症状 的例次； 2.采用管饲摄入途径时，发生导管相关并发症（鼻咽部黏膜 损伤、喂养管堵塞、营养管造口放置相关感染等）的例次； 3.发生其他与试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和 （或）不良反应的例次； 4.监测生命体征、血常规、尿常规、肝肾功能、血脂、电解 — 6 — 质等生化指标。 （二）营养充足性指标 体重、体质指数、血清内脏蛋白、血红蛋白等指标，以及 其他国内外公认的营养学评价指标。 （三）特殊医学用途临床效果指标 1.血糖相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）使用 试验样品后 2 或 3 小时内血糖曲线下面积；（2）使用试验样品 过程中，2～4 小时内任选血糖曲线下面积；（3）血糖波动； （4）峰值血糖值；（5）空腹血糖或餐后血糖；（6）糖化白蛋 白；（7）血 1,5-脱水山梨醇（1,5-AG）；（8）糖化血红蛋白 （HbA1c）；（9）根据研究定义的低血糖事件发生。 2.代谢相关指标：包括但不限于以下任何一项，（1）体重 控制、体成分（体脂比）、小腿围、腰围、腰臀比；（2）胰岛 素抵抗相关指标，包含胰岛素抵抗指数（HOMA 指数）等。 七、结果判定 如与已经批准注册的全营养配方食品或相应类别的肠内营 养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营养充足性均不劣于 对照样品，且特殊医学用途临床效果优于全营养配方食品时， 考虑此样品可作为特殊医学用途糖尿病全营养配方食品。 如与已经批准注册的特殊医学用途糖尿病全营养配方食品 或相应类别肠内营养制剂对照，当试验用样品满足安全性、营 养充足性和特殊医学用途临床效果均不劣于对照样品时，考虑 — 7 — 此样品可作为特殊医学用途糖尿病全营养配方食品。 （一）安全性判定 试验组和对照组相比，胃肠道症状、导管相关并发症、与 试验样品相关和（或）可能相关的不良事件和（或）不良反应 等均不劣于对照组，判定安全性不劣于对照组。 （二）营养充足性判定 试验组和对照组相比，体重等营养充足性指标均不劣于对 照组时，判定营养充足性不劣于对照组。 （三）特殊医学用途临床效果判定 主要考虑以下指标： 1.血糖相关指标； 2.代谢相关指标。 试验组和对照组相比，当上述所有指标均不劣于对照组时， 则判定临床效果不劣于对照组；当 1 和 2 所有指标中至少有一项 优于对照组而其他指标不劣于对照组时，判定临床效果优于对 照组。 八、数据管理与统计分析 参照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试 行）》有关内容执行。